一、环孢素肾毒性的表现及其机制
环孢素A（CsA）是一种钙调素抑制剂（CNI），自1983年上市以来已在器官移植临床中得到广泛应用，而其长期或大剂量使用所产生的肾毒性，也引起了人们严重的关注。有关资料表明，CsA肾毒性发生率约为30％～74％，病理生理主要表现为肾血管阻力增加，肾血流量及肾小球滤过率降低；血肌酐、尿素氮升高，血清和肾皮质丙二醛(MDA)升高等。CsA引起的器质性病变多见于术后一个月以上，可直接或间接引起肾小管损伤。肾小管典型病变包括巨形线粒体、空泡、嗜酸性包涵体和细胞内钙化。慢性中毒者多数累及血管、间质，血管壁结节性蛋白沉积，血管内膜增厚，管腔变窄或阻滞，因缺血而致肾小管萎缩，间质纤维化。国外资料显示，长期应用CsA达十年之久的肾移植患者，十年累积肾小血管透明变性、斑纹纤维变性以及管状微钙化发生率分别为100%、88.0%和79.2%。
慢性环孢素肾毒性发病机制可能与肾素血管紧张素系统(RAS)激活、一氧化氮及其合成酶不足、炎性介质产生过多、前列腺素(PG)代谢失衡、反应性氧代谢产物(ROM)增加和肾脏抗氧化能力下降、骨调素（OPN）和转化生长因子（TGF-β1）mRNA的表达上调等有关。骨调素(OPN)是一种化学趋化因子，通过黏附炎性细胞介导肾组织损伤。TGF-β1引起慢性CsA肾毒性的纤维化可能与增加细胞外基质的合成和减少其降解有关。
CsA对内皮细胞、血管平滑肌细胞（SMC）和肾小球系膜细胞（MsC）有直接的细胞毒作用，表现为它可增加内皮细胞的分离，损伤内皮细胞的亚细胞结构，抑制DNA的合成，破坏细胞内钙的平衡，使内皮细胞内皮素的合成和释放增多，使SMC和MsC收缩，从而介导了肾毒性和高血压的发生。CsA使细胞内游离钙离子增多（包括外钙的内流及内存钙的释放），这是其细胞毒作用的一个重要介质，因而也是其所致的肾毒性和高血压的一个重要因素。
二、环孢素肾毒性的药物防护
1、钙拮抗剂
钙离子拮抗剂是化学结构不一的一组药物，但却具有共同的抗高血压机制，即作用于L型（长时间作用）电压作用性钙离子通道，干扰离子进入阻力动脉血管壁的平滑肌细胞，调节血管平滑肌收缩的振幅。慢性钙拮抗剂有三种，即二氢吡啶类（硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、拉西地平等）；苯烷基胺类（维拉帕米）；苯硫氮卓类（地尔硫卓）。
钙离子拮抗剂是一种较理想的CsA肾毒性预防药物，对CsA引起的急、慢性肾损害均有预防作用。移植受者术前用含钙拮抗剂的灌注液灌注移植物，有显著的保护作用，增加移植的成功率；使用钙拮抗剂后也可显著提高一年移植肾成活率；长期使用钙拮抗剂有益于远期肾功能的保护。在马德里进行的长期研究显示，对肾移植后高血压者使用硝苯地平与β-阻滞剂作为降压药，两组一样，在性别、年龄、缺血时间、HLA匹配、CsA毒性以及术后血压控制方面均无差别，长期观察显示使用硝苯地平者血肌酐水平显著低于β-阻滞剂者，这种差别从6个月时即出现，60个月时依然有显著差异。
钙拮抗剂防护CsA毒性的作用机制是改善CsA引起的肾血流动力学紊乱，还可抑制肾脏内皮素的合成，使内皮素诱导的血管平滑肌的收缩失效，而内皮素通过收缩入球小动脉介导了CsA肾中毒。钙拮抗剂还可避免钙在肾小管细胞内的蓄积，减少其对线粒体的破坏。
地尔硫卓与CsA合用，能提高CsA血药浓度约240%，减少CsA用量的40%，并且能降低血清尿酸、肌酐、尿素氮水平，防护CsA肾毒性。而二氢吡啶类不影响CsA浓度。
2、血管紧张素转换酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）可以温和、持久地降压，主要作用于肾素－血管紧张素系统（RAS），通过抑制RAS中的血管紧张素转换酶（ACE）而减少血管紧张素II（AngII）的生成，从而发挥控制血压、保护靶器官的作用。药品有卡托普利、依那普利、贝那普利等。血管紧张素II受体拮抗剂是继ACEI之后的新一类作用于RAS的重要药物。与ACEI比较，它作用于RAS的末端受体水平，更充分、更直接、更具选择性地阻断RAS，且不具有干咳、血管神经性水肿等副作用。药品有缬沙坦、洛沙坦、厄贝沙坦等。这两类药均能部分阻止CsA诱导的肾内血管收缩，缓解肾毒性作用的发生。
据研究，贝那普利（洛汀新）能阻断RAS系统,尤其是能降低AngⅡ水平,减轻CsA引起的肾间质纤维化,使大鼠肾内转化生长因子（TGF-β1）表达下降，表明贝那普利对CsA的慢性肾毒性有明显的防护作用。
厄贝沙坦（安博维）能明显改善CsA肾中毒大鼠的一般情况,减少肾小管上皮细胞空泡变性和萎缩,减少间质炎细胞浸润及间质纤维化。这一防治作用可能与其减少内皮素（ED-1）阳性巨噬细胞浸润及下调OPN表达有关。
洛沙坦对CsA慢性肾毒性大鼠的保护作用与减少核因子NF-κB的活性和致纤维化因子βig-h3的表达有关。临床中观察洛沙坦对慢性移植物肾病具有预防作用。
3、人工冬虫夏草
百令胶囊是人工培养的冬虫夏草菌丝，即沈南英分离的冬虫夏草无性型菌种——蝙蝠蛾被毛孢经液体发酵得到的菌丝体干燥品，也是第一代的冬虫夏草发酵药品，具有调节机体免疫的作用而没有明显毒副作用。
冬虫夏草对CsA急、慢性毒性均有明显保护作用，且较常用的保护性药物维拉帕米（异博定）更具有优越性。
体内实验表明，冬虫夏草可改善CsA所致的肾血流动力学异常，调节肾小管离子转运异常，改善细胞内线粒体呼吸功能，加速损伤细胞的修复。体外实验证实，人工虫草能改善CsA所致肾组织片状小管上皮细胞萎缩、空泡变性，促进肾小管上皮细胞增生，以水提部分中、小分子量组分作用最强。体内、体外实验均证实人工虫草可拮抗CsA的肾毒性作用。
百令胶囊作为一种具有双向免疫调节作用的中药制剂，在作为辅助性抗排斥药的同时，对肾移植术后的多种并发症有治疗作用。百令胶囊用于肾移植术后患者，可保护肝细胞免受药物、肝炎病毒的损害作用，可使白细胞减少及肝功异常者均恢复正常，CsA血浓度偏低者无急性排斥反应，CsA血浓度高者亦未出现肾中毒，对慢性排斥、慢性移植肾肾病(CAN)具有一定的治疗作用，能提高移植物的长期存活率。
冬虫夏草中含有丰富的游离氨基酸、核苷和微量元素等，移植物肾病所缺乏的几种游离氨基酸特别是支链氨基酸在虫草醇提取液中含量均较高，这可能是虫草能改善肾细胞内外氨基酸代谢紊乱的原因之一；虫草能抑制骨骼肌蛋白的分解，促进肝脏和肌肉组织的蛋白合成，亦可能与虫草富含游离氨基酸有关。业已证明亮氨酸为细胞内蛋白酶的强力抑制剂，可抑制蛋白分解，百令胶囊对慢性排斥反应发挥治疗作用的原因亦可能基于此两点。
百令胶囊具有抗排斥作用，可以替代“CsA、硫唑嘌呤、泼尼松”三联用药中的硫唑嘌呤，与CsA有协同作用，因而被广泛用于器官移植术后治疗和辅助治疗。
4、川芎嗪
川芎嗪是中药川芎的有效成分四甲基吡嗪，具有典型的钙离子拮抗剂的特性，它具有多种药理作用，对CsA肾毒性有防治作用。
川芎嗪预处理能减少移植肾黏附分子ICAM-1及细胞因子IL-2、TNF-α的表达；并抑制MHC-Ⅱ分子在移植肾内表达，改善移植肾功能。由此可见川芎嗪预处理对移植肾有保护作用，可明显减轻移植肾排斥反应的程度。
川芎嗪能通过降低钙调蛋白（CaM）和钙调神经磷酸酶（CaN）的活性而抑制血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的血管平滑肌细胞增殖，其抑制作用随着浓度增加、时间延长而增强，其机制可能与干预CaN依赖的信号转导途径有关。
应用CsA致大鼠离体灌注肾急性血流动力学障碍模型，研究川芎嗪对CsA肾毒性的防治作用，结果提示川芎嗪可能通过保护血管内皮细胞释放EDRF(内皮依赖性血管舒张因子)而对CsA急性肾毒性具有一定预防作用。
药理学研究表明，川芎嗪能够显著增加肾血流量，减轻肾组织损伤，还能提高肾组织的SOD活性，减轻肾组织细胞的脂质过氧化损伤，降低缺血再灌注损伤肾脏细胞的凋亡指数，延缓慢性肾损害。川芎嗪能延长体外ADP诱导的血小板聚集时间，对已聚集的血小板有解聚作用，还有提高红细胞和血小板表面电荷，降低血黏度，改善血液流变的作用。
川芎还对CsA的肝肾毒性引起的胰岛p细胞的毒性有防护作用。川芎用于抗异品系兔甲状腺组织移植排斥反应,可显著改善早期移植甲状腺功能。
阿魏酸哌嗪是从传统中药川芎中提取的阿魏酸和哌嗪合成的药品。临床证实阿魏酸哌嗪具有扩张微血管，缓解血管痉挛，使已聚集的血小板解聚，减轻高凝状态，降低全血粘度，增加肾小球滤过率，从而使肾小球病变减轻等作用，使肾功能得到不断的改善。动物实验证明阿魏酸哌嗪通过上调肾组织中BMP-7、VEGF及PCI，抑制肾间质纤维化；能下调TGFβ1mRNA和TIMP-1mPNA，减少细胞外基质，减少尿蛋白；可通过改善血液循环，降低糖尿病大鼠血浆AngⅡ水平，控制血压，改善肾小球的“三高状态”，抑制ECM增生，延缓肾小球硬化，改善和保护肾功能。这些研究提示阿魏酸哌嗪能够防治CsA肾毒性，但目前缺乏相关研究。
5、丹参
常用的丹参制剂有丹参注射液、复方丹参注射液、复方丹参片、复方丹参滴丸等,其主要组分丹参及三七均具有钙拮抗和抗氧化作用,从而能够扩张冠状动脉、降血脂、抗动脉粥样硬化，临床主要用于治疗心脑血管类疾病。
动物实验表明，丹参（及复方丹参制剂）对激活的RAS系统有抑制作用，同时丹参能提高肾小球滤过率，改善肾功能，减轻肾小管空泡变性及间质纤维化等病理改变，对CsA的慢性肾毒性有明显的保护作用。
其保护的机制可能是通过多种途径：（1）降低RAS系统的活性，减轻肾血管收缩，改善肾缺血性损伤，减轻肾间质纤维化；（2）丹参是传统的活血化淤中药，可降低红细胞压积及全血或血浆黏稠度，扩张小血管，改善肾皮质毛细血管的血流动力学；（3）有抑制成纤维细胞增殖并促其凋亡的作用，从而减轻CsA引起的慢性肾间质纤维化；(4)增强机体和肾脏的抗氧化能力。
另外，有关动物实验还证明了丹参的抗排斥作用以及与其他免疫抑制剂的协同效用。
据401医院梁东升等研究，复方丹参滴丸能提高家兔体内CsA的峰浓度，而其余药动学参数均无显著性差异。其对器官移植患者体内CsA药代动力有什么影响和意义，尚未见到有关临床报道。
6、茶多酚
茶多酚是茶叶中酚类物质及其衍生物的总称，过去又称作茶鞣质、茶单宁。茶多酚大约占茶叶干重的25%左右，在茶多酚各组份中以黄烷醇类为主，黄烷醇类又以儿茶素类物质为主，其他组份有黄酮及黄酮醇类、花色素类、酚酸及缩酚酸类等。
大量研究表明，茶多酚具有多种保健功能和药理效应，如消除有害自由基、抗衰老、抗辐射、抗菌、抗病毒、抗毒素、防癌、抗癌、抗突变、降血脂、降血糖、防止动脉硬化和血栓形成、保护肝脏、抗龋齿、抗过敏等，此外对于免疫系统的疾病，特别是艾滋病也具有良好的预防和治疗功效。
动物实验证实，茶多酚与CsA联合应用，能有效减轻CsA所致的肾脏毒性，抑制CsA诱导慢性肾毒时肾小管和间质细胞凋亡，使肾器官的肌酐清除率上升，组织丙二醛（MDA）水平下降，超氧化物歧化酶（SOD）与谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性上升，表明茶多酚可清除自由基，保护肾组织中SOD及GSH-Px活性，减轻自由基对肾实质细胞的损伤。
由此看来，饮茶对CsA服用者来说似乎是一件利好的事情。但茶叶含有500多种复杂成分，况且慢慢饮茶使其有效成分在血液中的浓度只达μmol/L级，而只有服用脱咖啡碱的茶多酚等茶叶提纯品，使其浓度达到mmol/L级，才能起到治疗作用。传统中医认为茶叶性甘、苦、微寒，具有兴奋中枢、强心利尿、杀菌消炎、解毒、收敛的功效。据传“神农尝百草，日遇七十二毒，得茶而解之”，茶叶的解毒功效对CsA血药浓度会不会有什么影响，还不得而知。
7、己酮可可碱
己酮可可碱是甲基黄嘌呤的衍生物，具有类似可可碱、咖啡因和茶碱的特性，是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，能阻断cAMP转变为AMP。在肾病治疗中的主要作用表现在：抑制血小板聚集，降低外周血白细胞的吞噬作用和氧化活性，失活巨噬细胞以及减少其释放TNF-a、IL-2和IFN-g，抑制淋巴细胞的免疫反应和下调其IL-2R的表达，下调细胞黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表达，抑制系膜细胞增生，减少胶原形成等，从而能缓解蛋白尿,延缓肾脏疾病的进展,具有肾脏保护作用。
己酮可可碱与CsA合用，能显著增高大鼠肾血浆流量，改善血液流变和红细胞变形能力,减少CsA的肾毒性。临床中研究发现己酮可可碱能下调细胞黏附分子的表达,以及从基因转录水平抑制TNF-a、IL-2和IFN-g的生成,提高移植肾的远期存活率。
己酮可可碱还可用于预防胰岛细胞移植后小鼠的糖尿病复发。
8、罗格列酮
胰岛素增敏剂罗格列酮是一种治疗糖尿病的药物，近年来发现罗格列酮在多种慢性肾脏疾病中还具有抗炎、抗纤维化的作用。动物实验显示，罗格列酮可下调大鼠肾脏成纤维细胞(NRK)、PPARγ、TGF-β1、AT1受体及FN的水平，可见罗格列酮可减轻CsA所致的NRK细胞毒性，能有效延缓慢性CsA肾病的发生发展；提示罗格列酮可能是防治慢性CsA肾病的一个新靶点，具有很好的临床应用前景。
罗格列酮还是临床上治疗移植后糖尿病的重要药物。
9、汉防己甲素
汉防己甲素又称粉防己碱，是从防己科植物粉防己的根块中提取的双苄基异喹啉类生物碱，有抗过敏、抗心绞痛、抗肿瘤、抗高血压等作用，临床主要用于治疗早期轻度高血压等。
汉防己甲素可使CsA引起的血清尿素氮、内生肌酐清除率和肾皮质丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）等生化指标异常状况得到改善，减轻组织学损伤。其作用机制被认为主要是通过扩张肾血管，尤其是扩张肾小球小动脉，减轻肾血管阻力，提高肾血流量和肾小球滤过率。汉防己甲素具有钙拮抗作用，能阻断钙离子向细胞内流动，清除自由基。
10、鱼油
鱼油中的活性成分是ω-3多价不饱和脂肪酸，其中以二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)为主。鱼油可与花生四烯酸竞争环氧合酶和脂氧合酶，从而抑制花生四烯酸代谢，减少对肾脏血管的收缩作用。鱼油的上述作用能有效地改善CsA急慢性肾损害，有利于移植肾功能的恢复并可降低排斥反应发生率，提高移植肾的存活率。
11、羟苯磺酸钙
羟苯磺酸钙通过降低微血管壁通透性，增加其抵抗力，促进淋巴循环，降低血液和血浆黏稠度，纠正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚性，进而预防血栓形成，提高红细胞柔韧性；还可抑制血管活性物质（组织胺、5-羟色胺、缓激肽、透明质酸酶、前列腺素）引起的微血管高渗透作用，促进基底膜胶原的合成，从而起到保护微血管的作用。羟苯磺酸钙主要用于预防或治疗由微血管循环障碍引起的多种疾病。在肾移植受者中有应用者，发现其能降低血清肌酐水平，对慢性移植肾肾病有一定疗效。但还未见到国内的相关研究报告。
12、其他药物
苦参碱能下调OPN表达，减少ED-1阳性细胞在肾组织的浸润，减轻肾脏病理改变，对实验性大鼠慢性CsA肾毒性具有一定的保护作用。
姜黄素可通过增加HO-1、降低bFGF的表达发挥抗CsA肾毒性的作用。
转化生长因子-β1反义寡核苷酸通过抑制TGF-β1的表达，有效防治CsA对大鼠的慢性肾毒性。
肾移植后CsA与PGE1类同物米索前列醇联合应用不仅有协同的免疫抑制作用，从而减少CsA的用量，并能显著对抗CsA肾毒性，降低排斥反应发生率。
辛伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，具有改善CsA引起的间质纤维化作用。
水飞蓟素的主要成分水飞蓟宾因具有抑制肝微粒体和线粒体的脂质过氧化，降低各种单氧化酶的活性，对CsA导致的质脂过氧化并影响细胞色素P450，对环孢素肾毒性有一定防护作用。
秋水仙碱在动物实验中，也表明具有一定的防护CsA慢性肾毒性的作用。
据报道对CsA肾毒性有防护作用的药物还有：曲美他嗪、TXB2合成酶抑制剂OKY-046、褪色素、一些氨基酸（如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸）、山莨菪碱、1,6-二磷酸果糖(FDP)、去铁敏、环氧化酶抑制剂等。
研究表明，目前至少有30多种药物具有防护CsA肾毒性的作用。但是，应用于临床的药物仍是少数，多数药物还处在动物实验阶段。
13、关于人参和黄芪
人参总皂甙是从五加科植物人参的根、茎叶中提取精制而成，能清除超氧阳离子及羟自由基，为反应性氧代谢物（ROM）的清除剂，能与肾组织中超氧化物歧化酶（SOD）等内源性清除剂一同清除肾脏缺血与再灌注损伤时产生的氧自由基（OFR），保护内源性SOD活性，抑制OFR激发脂质过氧化的链锁反应，使组织内脂质过氧化产物减少，从而减轻OFR引起的肾脏损伤，保护移植肾功能。有关研究显示，人参总皂甙能显著抑制CsA引起的大鼠血肌酐、血清和肾皮质丙二醛（MDA）升高，恢复被降低的肾皮质SOD活性，可防止CsA所致急性肾损害。
中药黄芪对CsA所致的内皮细胞的细胞毒作用有一定的保护效应。其可能的机制为降低细胞内钙离子，改变CsA作用后各血管活性物质间的失衡，或直接对抗CsA的毒性。
人参总皂甙和黄芪作为一种对于人的免疫系统有影响的药物，它们对CsA的免疫抑制是否存在拮抗作用？作用有多大？它们本身对器官移植排斥反应的影响如何？这是令人比较疑惑的问题,在上述实验研究中还没有确信的回答。作为肾移植受者注意到的是，上述有关结论，不是建立在动物同种异体肾移植模型的基础上的，人参总皂甙的是分别用自体CsA肾损害大鼠和自体肾移植犬为实验对象，黄芪的是用培养的人脐静脉内皮细胞为实验对象，这些实验对象本身不存在排斥问题。
人参、黄芪，还有枸杞子、党参、木耳、蘑菇等诸如此类的药物和食物，在很多资料中被列为肾移植受者的忌用品，但是很难见到有关实验验证资料。长征医院发现，某些肾移植超急性排斥的患者，术前半年内曾服用过人参、西洋参、中药及各种营养剂，如蜂王浆、红桃K等，认为人参的服用可能与患者术后超急性排斥的发生有一定的关系。有研究表明，人参皂甙对实验动物的网状内皮系统吞噬功能有明显激活作用，发生不可逆性排斥反应的机率明显增加。正确的结论需要实证的支持。一个相反的例子，如百令胶囊等人工虫草制剂，如果没有大量动物和临床实验证实，恐怕现在也会被认为是肾移植术后的忌用品的。
三、中医理论对环孢素肾毒性的认识和一些中药复方的应用
刘洲等在流行病学调查中初步总结出CsA慢性肾毒性的病机是“肾阴虚为本，湿热、瘀血内蕴为标”。肾阴虚症候特点为：腰膝酸软、五心烦热、神疲乏力、劳则加重、足跟痛、脉细数。夹湿热时见尿黄、舌红、苔黄；夹血瘀时见下肢浮肿、移植肾区不适、舌质暗红、有瘀点。蛋白尿常为CsA慢性肾毒性的首要表现，之后逐渐出现肾功能减退，直至肾功能衰竭。
从微观辨症的角度分析，CsA作为“药毒”壅积于肾，久则必致损伤肾体，耗伤肾气，而致肾脏虚损。肾脏既损，不能封藏，清浊不分，致使精微物质外泻而形成蛋白尿。在CsA损伤肾体的过程中，一方面药毒壅塞血络，直接导致血瘀；同时药毒耗伤阴精，阴血互存，相互滋生，若阴亏水乏，相火偏亢，煎熬阴液，则血液浓聚，瘀阻难行。另一方面CsA类药物大剂量长期应用，有劫真阴、抑真阳之弊，机体阴阳失调，水火失济，气化之机怫郁，水湿无以宣行，内蕴为患，致使湿热症形成。湿热蕴结、瘀血内阻三焦，阻碍三焦水道的运行，而致精微物质不寻常道而形成蛋白尿，同时血肌酐、尿素氮值等“溺毒”之邪不能排出体外，反而蓄积体内，从而引起血肌酐、尿素氮值升高。
根据上述病机特点，研究者以滋肾养阴兼活血清热为法，以冬虫夏草（2g）滋肾养阴为君，知母（12g）养阴清热为臣，三七（15g）活血化瘀为佐，甘草（5g）调和药性为使组成养阴活血方药，进行了动物实验，结果证明，该药可减少CsA慢性肾毒性大鼠蛋白尿和血清肌酐，改善肾脏功能,且对蛋白尿的治疗作用呈剂量依赖性。临床应用也取得了较好的疗效。研究者认为，养阴活血方药抗纤维化的作用可能与其下调CsA诱导的肾间质TGF-β1mRNA的表达,从而阻断TGF-β导致的间质ECM成分的合成有关。
徐再春等认为，肾移植初期病人存在“三焦湿热壅阻、血分热毒未尽”等中医辨症特点，用黄芩、黄连、羚羊角等中药制成“换肾合剂”，在实验研究证明该合剂对CsA所致大鼠肝肾毒性有一定防护作用的基础上，于1998年6月开始应用于肾移植病人术后的治疗。经临床观察和化验发现，在常规使用CsA抗排异的情况下，服用换肾合剂的病人尿量增多，而血肌酐、尿素氮、谷丙转氨酶、胆红素水平明显下降。同时，“换肾合剂”能较好地解决患者“三焦湿热壅阻、血分热毒未尽”所致的心烦口渴、消谷善饥、大便秘结、苔黄腻等症候，使患者顺利进入肾移植后的康复期。
活血化瘀中药神农33注射液由赤芍、桃仁、当归、红花、川芎、丹参等组方。急性CsA肾毒性大鼠实验显示，神农33注射液治疗后的组织病理改变较轻，未见明显的体重减轻及血清尿素氮、肌酐的进行性增高，局部组织丙二醛（MDA）、前列腺素I2/血管紧张素A2（PGI2/TXA2）及热休克蛋白70（HSP70）的含量明显降低。表明神农33注射液对CsA肾毒性具有较明显的抑制作用。临床实践中应用于移植患者300余例，已取得了令人满意的疗效。
活血化瘀是中医的一个重要治则,它有改善肾血流量,增加肾小球滤过率,改善“瘀血肾”的微循环,抑制血小板聚集等作用,从而提高了移植肾组织血液中摄氧能力,有利于增生性病变的转化和吸收,加速其修复过程,促使肾脏功能改善,同时对抗体形成和细胞免疫均有抑制作用。在肾移植中应用活血化瘀进行治疗,对于逆转排斥反应和移植肾的存活可发挥协同作用。
四、防护环孢素肾毒性的免疫抑制策略
新剂型的应用。CsA乳化剂（如山地明）生物利用度的变异范围为5%～89%，吸收不稳定，个体差异很大。而CsA微乳化剂（如新山地明）巧妙地运用了纳米原理，使药物动力学性能稳定，个体差异变小，有利于提高治疗效果、减少副作用和降低成本，从而在临床上得到迅速而广泛的应用。因普兰他不含酒精，用深海鱼油作乳化剂，以减轻CsA的肝肾毒性。
应用制剂新技术，还可将CsA制成纳米粒、脂质体制剂等。据称，一种CsA纳米口服液屏弃增溶剂Cremophor RH40（氢化蓖麻油聚烃氧酯），有可能降低其过敏反应，与微乳制剂相比，纳米粒制剂的相对生物利用度有较大的提高，可望改善体内分布，降低药物的毒副作用。骨髓靶向给药制剂，利用有骨髓靶向性的载体如脂质体，可增加CsA骨髓分布量，提高骨髓抑制活性，并降低其肾毒性。
免疫方案的选择。为减少CsA肾毒性，可以采用CsA小剂量治疗的方案，或者采用CsA回避方案，也可以进行移植前诱导治疗。随着新的高效低毒的免疫抑制剂的不断出现，临床免疫抑制治疗方案也会不断出现新的变化，器官移植受者也会面对越来越多有利的方案的选择。但免疫方案的选择是一件十分复杂的事情，需要有专业临床医师的严格指导。
复合疗法（鸡尾酒疗法）。三联、四联等多联用药的复合疗法能够通过药物的合理搭配组合而发挥其免疫抑制协同效应，比二联、单联疗法能更有效地减少器官移植排斥反应，并能相对减少其中各单体药物的用量，减轻其不良反应。
总之，CsA肾毒性是其临床使用中突出的问题，医学研究为我们提供了许多预防、拮抗、治疗其肾毒性的方法。避免一种药物毒性的最直接、最简单、最有效的方法就是不用它，那就让我们等着新的高效无毒的免疫抑制剂的出现吧。
最后，心理、运动、生活方式等非药因素对CsA肾毒性会有什么影响呢？我深信，良好的心理状态、适宜的运动、健康的生活方式对每个人的健康包括器官移植受者来说都是非常重要的。当然，心理、运动、生活方式这些东西和CsA肾毒性也许是风马牛不相及的，贴之于此，聊供大家一笑耳。（第3稿） | 