单海涛 综述 于立新 审校
（第一军医大学附属南方医院肾移植科，广州 510515）
摘要 近年来新型免疫抑制剂的使用为肾移植患者早期撤除糖皮质激素带来
了新的希望。本文综述了肾移植后糖皮质激素的副作用、撤药的益处，撤除糖皮质
激素对肾移植受者的影响以及糖皮质激素治疗的研究现状。
糖皮质激素因其具有强力高效的抗炎和免疫抑制作用，在过去的50年里一直被认为
是预防、治疗肾移植排斥反应的关键药物。尽管人们对它突出的疗效早已达成共识
，但因其具有一定的副作用，术后是否给患者应用糖皮质激素，目前观点仍未得到
统一。
1、糖皮质激素的副作用及撤药的益处
几乎所有的哺乳动物细胞浆中都有糖皮质激素受体，人体多数组织都有其靶器官和
靶细胞。长疗程大剂量使用糖皮质激素可引起许多不良反应：①水电解质平衡失调
，水钠滞留、高血压、高血钾；②骨质疏松、自发性骨折；③血糖升高；④增加感
染机会；⑤抑制垂体促肾上腺素分泌；⑥柯兴综合征或面容；⑦诱发溃疡；⑧促发
或加重精神异常；⑨影响儿童生长发育。器官移植术后及时撤减糖皮质激素至少可
以为患者带来以下五方面的益处：加速患儿的生长发育、纠正骨质疏松、高血压、
高血脂及糖代谢异常。因此对于儿童患者及高血压、高血脂、糖尿病、骨质疏松的
患者及时合理地撤除糖皮质激素就显得更有意义。
? 80年代以来，环孢素（CsA）的应用使移植肾存活率显著提高，但死亡仍然是
引起肾移植失败的主要原因。在美国，有42.5％的患者死亡时移植肾功能良好。虽
然肾移植的目的就是要让病人到死亡时仍然有完好的肾功能，但不幸的是大多数患
者的死亡至少在理论上是可以避免的[1]，其中心血管疾病、感染是最主要的危险
因素，而两者均可因使用CsA和糖皮质激素而诱发或加重。究其原因可能与以下因
素有关：①CsA与糖皮质激素均通过肝细胞色素P450酶系统代谢，代谢途径相互影
响；②尽管作用机制不同，但两者都可引起高血压、高血脂、糖代谢异常，副作用
相互叠加，结果使医源性并发症的发生率增加。可见在“环孢素年代”及时合理地
撤除糖皮质激素更有利于移植肾及受者的长期存活。目前人们已逐步认识到避免或
撤除糖皮质激素所带来的益处。许多研究发现肾移植受者避免或撤除糖皮质激素，
有利于促进患儿生长发育[2、3]；提高患者的骨密度[4]；显著降低高血压、高血
脂、糖尿病患者的血压、血脂、血糖，使相应的用药量显著减少[5~9]。研究表明
撤除糖皮质激素的患者与维持治疗的患者相比各种并发症的发病率均显著降低：心
血管疾病（18.3％vs32.2％），骨质疏松症（14.7％vs32.2％），白内障（14％v
s40.6％），感染（50.4％vs60.7％），差异显著[10]。对于移植前已有以上并发
症的患者及时合理撤除激素就更有意义。激素撤除后机体对血压、血脂、血糖的控
制水平提高，必然会降低心血管疾病的发生率及其对肾移植受者的危害，提高受者
存活率。?
2、撤除糖皮质激素对肾移植受者的影响
糖皮质激素的副作用在肾移植术后的早期即可发生，特别是糖皮质激素开始用药后
的几天内。尿毒症患者原有的心血管、骨骼、代谢系统的疾病都可因糖皮质激素的
使用而加重，特别是目前习惯于在术中、术后早期以大剂量的糖皮质激素冲击治疗
，它的副作用在肾移植术后早期表现得就更为突出，因而在肾移植术后早期避免或
撤除糖皮质激素要比在术后几个月已产生副作用时才撤药更为实用。
? 然而过早避免或撤除糖皮质激素必然会导致排斥发生率的增加，有文献报道在
术后12天内撤除糖皮质激素后急排的发生率高达81％，术后3个月内撤药，急排的
发生率14—24％，术后1年内撤药则下降到0—21％[11]。而急排是移植肾失功的危
险因素，研究表明术后发生急排者移植肾短期、长期存活率均显著低于未发生者，
后者的半生存期也比前者高2～3倍，差异显著[12]。所以从排斥的角度考虑，撤药
时间不宜过早，撤药持续时间不宜过短。在一项研究中，比较107名患者在肾移植
术后不同时间避免或撤除皮质类固醇，发现6个月以前撤药的患者仅有41％可成功
撤药，而6个月后可有79％的患者成功撤药，且急排的发生率显著降低[13]。即使
是肾功能正常从未发生排斥的患者，仍有部分在撤药后发生排斥，这种排斥往往发
生在糖皮质激素撤药后的数月内，且很难发现，一旦发生又很难逆转，晚期发生排
斥的移植肾其存活率明显降低[14]。这就要求我们在撤药的同时必须适当增加免疫
抑制剂的剂量预防排斥，并加强免疫监控，最好能定期活检，争取早期诊断，一旦
确诊发生排斥，及时恢复激素治疗。另外CsA介导TGF-β表达增高可促进细胞外基
质的集聚，引起肾间质纤维化，而糖皮质激素有抗纤维化作用，临床撤用激素后C
sA的用量提高，往往使撤药后慢性肾病的发生率更高。研究发现撤用糖皮质激素后
慢排的发生率显著高于激素维持治疗组[15]。Legendre等报道即使肾功能正常的患
者，肾移植术后2年病检发现慢性移植肾肾病的发生率可高达50％[16]。可见患者
撤除糖皮质激素必须慎重，凡HLA配型欠佳、术前PRA高、术后有肾功能延迟恢复病
史，特别是有排斥病史、血肌酐水平高于正常、蛋白尿阳性、病检提示临床排斥反
应、免疫学指标上升提示高危险性，均不宜过早撤除激素[17]。目前大量有关研究
中不同的患者、不同的时机、不同的撤激素方案，效果不同甚至相反。迄今为止两
篇不同结论的报道一直是大家争论的焦点。1992年加拿大的一组研究选取523名肾
移植受者，均以CsA为基础免疫抑制治疗，撤激素前2周无排斥史，随机检查血肌酐
＜220μmol/L，260名患者于术后90天激素改为低剂量隔日给药，同时CsA血药浓度
控制在110ng／ml左右，对照组予安慰剂；撤药组移植肾5年存活率为73％，对照组
85％，差异显著；5年人存活率分别为92％，94％（ P＝0.6）。并认为低剂量隔日
疗法对于是可行的，特别是对于心血管疾病的患者更为可行[18]。但也可看出移植
肾5年存活率撤药组明显低于皮质类固醇低剂量隔日治疗组。1994年Opelz分析120
00名首次肾移植患者，肾移植术后1年内移植肾功能正常，均无排斥史。于肾移植
术后1年开始撤激素，撤激素组第1年CsA用量平均为 4.60±0.156mg／kg，5年肾存
活率为89±2％，对照组为76±1％[19]。撤药组5年移植好存活率显著高于对照组
，并认为撤除糖皮质激素有利于移植肾的长期存活。比较两者可见后者病例选择标
准严格，撤药时间晚，撤药时CsA用量大，因而其效果优于前者。所以严格选择标
准，合理的撤药时间，适当提高环孢素浓度可能是影响撤药效果的关键；同时也提
示对于排斥高危险性，却又必须用激素的患者，低剂量隔日治疗是一种选择。若在
晚期撤激素，迅速停药已无意义，既便是病情稳定的患者最好也要先经历这一缓慢
撤药的过程，即可预防急排，又可减少激素停药后产生的反跳症状。
3、最新进展?
近年来新型免疫抑制剂的使用为早期撤除糖皮质激素带来了新的曙光。骁悉（MMF
）使早期撤药低排斥成为可能，对符合上述条件的34名CsA治疗的患者，同时与MM
F2g／day，于术后4个月开始撤药，1.5个月后完全停用激素，1年内除1例慢排外无
急排发生[20]。普乐可复（FK506）与MMF合用在术后一周撤激素仍可获得很好的效
果[21]。CsA、MMF治疗的100名患者，未用糖皮质激素，术后10天使用抗胸腺细胞
球蛋白，术后4年99例存活，90例肾功能良好，13例发生急排，均成功逆转[22]。
IL-2R的单克隆抗体Basiliximb用于MMF、CsA治疗的患者中，可在术后5天内撤用糖
皮质激素，而急排的发生率不增加[23]。但观察时间均较短，其远期效果如何，仍
需进一步观察。
? 综上所述，撤除糖皮质激素对于预防其远期并发症是必须的。对于符合撤药条
件的患者及时合理撤除糖皮质激素，可明显提高人、肾的近、远期存活率。撤除糖
皮质激素的患者应是：HLA配型良好、术前PRA＜10%、术后无肾功能延迟恢复病史
，特别是无排斥病史、血肌酐水平正常、蛋白尿阴性、病检提示无临床排斥反应、
免疫学指标正常，对CsA、硫唑嘌呤、激素三联治疗的患者糖皮质激素应至少在肾
移植术后6个月逐渐撤出，同时CsA血药浓度控制在150～250ng／ml。撤激素后密切
观察肾功能变化，最好能定期活检，若发现血肌酐水平升高、蛋白尿、病检提示排
斥或移植肾纤维化，均应及时恢复使用糖皮质激素。对于不适合撤激素却又受到其
副作用威胁的患者建议改为低剂量隔日疗法，同时适当提高CsA用量。加用MMF、用
FK506替代CsA或在诱导期使用ATG、 IL-2R的单抗如Basiliximab可为早期撤激素的
患者提供更多的保障。
? 对于不同的患者，撤除糖皮质激素的方案需根据个人的特点而定。对于受者而
言，若发生排斥，用于治疗排斥所需的费用足以平衡用于治疗糖皮质激素副作用的
费用，所以撤药所产生的利与弊要仔细衡量，撤药所产生的危险及由此所付出的代
价是否值得需认真考虑。新型免疫抑制剂的应用，虽提供了广阔的应用前景，但均
缺乏对撤药远期疗效的观察，所以此时撤药，制定撤药方案仍需慎重。
?
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国外医学--器官移植分册 2002年第二卷第二期
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