西罗莫司转换在肾移植受者中的应用

长期使用神经钙蛋白抑制剂(calcineurininhibi．tor，CNI)防治肾移植后急性排斥反应(acuterejec．tion，AR)可能会导致高血压、CNI肾毒性以及移植肾慢性化病变，最终导致肾小球滤过率(GFR)下降，移植肾功能丧失，目前正在探讨和寻求不同免疫抑制剂转换方案，以提高肾移植长期存活率J。但对于转换方案的适应证，最佳时期和方法，至今均无明确结论。现有的资料也局限于单中心、小样本、回顾性和缺乏对照的研究J。然而近年对西罗莫司(sirolimus，SRL)转换治疗有了较深的认识，特别是一些有丰富经验的中心正致力于制定较为统一的治疗指南，本文就西罗莫司SRL在肾移植受者中的转换治疗进展作一综述。肾衰|尿毒症|肾移植交流论坛. |, t* s: H, ^0 k$ t- W
西罗莫司SRL是一种强效、新型免疫抑制剂，具有明确的抗增殖和抗肿瘤作用，无肾毒性，推测在提高肾移植长期存活率方面可能发挥作用¨。文献已有西罗莫司SRL应用于慢性移植肾肾病(CAN)伴有移植肾功能进行性恶化患者转换治疗的报告，但是这些受者开始转换时肾功能已有明显损害，因此疗效较差。近几年来主张早期进行转换，可能会使CAN患者更加受益。肾衰|尿毒症|肾移植交流论坛! |8 f! N. A6 e. u! i
转换治疗的指征肾移植,肾友交流,肾移植网站,肾移植论坛,肾友论坛,肾移植聊天,肾移植,换肾,尿毒症,fk506,环孢素,普乐可复,新山地明,肾衰,肾虚,肾亏,慢性肾炎,多囊肾,尿蛋白,急性肾炎,肾功能8 x! ?! ]  S! y. r
CAN／CNI肾毒性CAN是造成移植肾失功的主要原因¨H。引起CAN的原因包括免疫因素(急、慢性排斥反应)和非免疫因素(供体年龄、缺血、再灌注损伤、移植后高血压、高脂血症、药物引起的毒性)两方面。其中CNI肾毒性在CAN中起了非常重要的作用，J。目前认为移植肾长期存活与早期血清肌酐(SCr)水平和CAN的病理变化密切相关”，但也有人提出早期SCr水平和CAN病理改变之间没有明显相关性Ll8IJ。一旦出现CAN，肾功能恶化速度也存在差异，某些患者即使存在组织学和肾功能损害，有时肾功能仍然可以稳定一段时间。应用CNI治疗的CAN患者转换西罗莫司SRL可减轻CNI的毒性。西罗莫司SRL抗增殖作用还可以延迟问质纤维化和血管慢性化病变，但是应仔细评估它对慢性移植物带来的损伤。入组CONVERT试验的患者(316试验)已显示西罗莫司SRL的效果卫。但目前尚未证实使用西罗莫司SRL是否能阻止或者逆转已经存在CAN患者的病情。尽管316试验在随机分组前有基线活检，且在两年后又进行了重复活检比较西罗莫司SRL转换组和CNI维持治疗组的组织学变化，但目前仍无结论。由于对CAN和(或)CNI引起肾毒性患者转换治疗无一致看法，因此应尽可能明确转换指征，明确存在哪些临床或组织学指标的患者转换治疗能带来益处。归纳起来，转换治疗是否成功与以下因素相关：(1)转换时肾功能状况。多数资料证实转换前SCr水平较低者(最好SCr<2．5mg／d1)转换治疗后肾功能维持在较正常水平。316试验也表明GFR>40ml／min的患者肾功能随时间推移进一步改善(转换1年后GFR增加2．7ml／min，2年后增加3ml／min)。然而GFR在20～40ml／min的患者转换后肾功能可能出现恶化，因此提出GFR<40ml／min的患者应停止转换治疗。(2)转换前有无蛋白尿。此为影响转换治疗是否成功的另一个重要因素。Diekmann等的研究表明，尿蛋白定量是转换治疗能否成功的唯一独立预测因子。当患者尿蛋白<800mg／24h时，约90％的患者转换治疗有效。316试验也进一步证实蛋白尿定量与肾功能改善的关系。因此，最好选择尿蛋白定量<800mg／24h的患者进入转换治疗组。(3)是否存在组织学病变。组织学损伤与转换治疗效果关系十分密切，组织学损伤较轻的患者预后较好。Diekmann等采用单变量分析表明转换治疗有效组CAN评分较低(1．2s1．9；P<0．01)，血管内膜增厚较少(1．21．7；P=0．048)。Weber等观察CAN患者中存在特殊的血管损害，治疗效果要优于仅有间质纤维化和肾小管萎缩的患者。但是，如果存在体液性慢性排斥，如CAN伴有肾组织内CAd阳性沉积者，这类患者转换治疗后效果相对较差。
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! l+ ?" g2 u+ S0 q- m8 I肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛肿瘤长期接受免疫抑制治疗的患者并发恶性肿瘤已经成为一个非常突出的问题，并因此影响人、肾长期存活率。这些患者发生肿瘤的原因为：(1)新型免疫抑制剂免疫抑制作用较强；(2)与普通人群相比较受者年龄较大，使肿瘤发生的概率增大J。CNI类药物具有促进肿瘤生长的作用，这种作用与刺激肿瘤生长的细胞因子合成增加有关，例如TGF一13和血管内皮细胞生长因子(VEGF)，因此这类人群发生肿瘤的机会比普通人群高。三肾时尚肾友论坛8 C' `# K) B. s& x# D4 K1 m. y
使用西罗莫司SRL与使用CNI相比其肿瘤发生率较低，而且当西罗莫司SRL与CNI联合使用时肿瘤发生率同样也较低(部分抵消了CNI的不良反应)。2004年Mathew等联合分析5个随机临床试验，试验使用不同的西罗莫司SRL和CNI联合治疗方案，结果证实在移植后2年后仅接受西罗莫司SRL(无CNI)患者的肿瘤发生率较低(0％s5％)，而西罗莫司SRL和CNI联合治疗组皮肤癌发生率低于单用CNI和安慰剂组。316试验(术后采用西罗莫司SRL和CNI联合方案，早期撤除CNI)同样表明肿瘤发生率低于CsA维持治疗组。近来KauffmanJNephrolDialyTransplantVo1．16No．5Oct．2007等分析了1996年以来，33000例移植患者肿瘤发生率。接受西罗莫司SRL或依维莫司，CsA或他克莫司(FKS06)，或联合使用两组方法(mTOR抑制剂和CNI)治疗的患者发生肿瘤的情况。结果显示，应用mTOR抑制剂(单独或联合使用CNI)新发生肿瘤率较低，若以CNI治疗的患者肿瘤发生率为1作对照，mTOR抑制剂组则<0．5(0．39为任何肿瘤，0．44为实体肿瘤)。肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛4 u1 V2 s3 J  p
尽管接受西罗莫司SRL可以减少移植后肿瘤发生率，但是加入西罗莫司SRL后的作用或在已经出现移植后肿瘤患者中进行转换治疗的疗效还不清楚。研究表明西罗莫司SRL转换治疗对某些恶性肿瘤有效，其中卡帕肉瘤疗效最为确切。2003年Campistol等报告2例卡帕肉瘤患者(不伴有内脏损害)转换为西罗莫司SRL治疗，随访数月后发现肿瘤完全消退，且肾功能保持稳定。Stallone等随后也报告15例卡帕肉瘤患者在转换治疗后取得了类似的效果。此外还证明了肿瘤组织中高表达VEGF，F1K一1／KDR和磷酸化Akt激酶和p70S6，这是西罗莫司SRL作用机制中影响代谢途径的两种酶，由此可以解释为何西罗莫司SRL抑制肿瘤。
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5 `! I1 J) ?# b6 D  T" I1 b肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛尽管没有关于皮肤肿瘤转换治疗方面的报道，但是几个正在进行的临床试验已经有了初步令人兴奋的结果。皮肤肿瘤通常可以通过简单的切除而治愈，但容易复发。因此，初次诊断为皮肤肿瘤患者转换为西罗莫司SRL治疗可以预防肿瘤的复发。这种治疗常规(二级预防)是合理的，并且已被大多数移植中心列为常规，但是还有待于随机临床试验的结果来进一步确定。肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛! Z$ o: K  _( n- B9 M- q: _
既往控制移植后肿瘤的经典策略包括减少免疫抑制剂的剂量(根据不同类型的肿瘤，加或不加针对肿瘤的特殊治疗)，撤除抗代谢类药物，减少CNI药物剂量。但是这也会增加移植物损害／丢失的风险。转换为西罗莫司SRL治疗一方面可减少排斥反应的风险，另一方面至少在理论上可以对原发肿瘤和肿瘤转移都具有抑制作用，减少复发。目前普遍认为移植前存在肿瘤并等待肾移植的受者，应当在肿瘤明确诊断2～5年后无肿瘤复发时才考虑进行移植手术(低侵袭性的肿瘤除外)，如完全切除的皮肤癌和原位(膀胱或宫颈)癌。这些患者可采用以西罗莫司SRL作为基础的免疫抑制治疗方案。肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛0 `6 y/ h4 x% _; `& j
严重高血压CNI撤除的临床试验中接受西罗莫司SRL维持治疗的患者几乎都会使原有的高血压缓解，可以减少抗高血压药物。实际上，310试验(移植后3个月早期撤除CsA)的结果明确显示，撤除CsA的几周后血压明显降低。最近文献联合分析了几个已发表的临床试验，结果显示在约1000多例患者撤除CNI药物。血压明显下降，肾功能明显改善。因此在难以控制的高血压或需要大剂量抗高血压药物治疗的患者，可能适合于西罗莫司SRL转换治疗。移植后糖尿病移植后糖尿病(VrDM)被认为是CNI(尤其FKS06)药物和激素治疗常见的并发症。移植后发生糖耐量异常或糖尿病的患者，适合西罗莫司SRL转换治疗并且撤除CNI(特别是FKS06，之前或之后逐渐撤除激素方案)。Egidi等对19例移植后糖耐量异常的患者进行转换治疗，其中11例(58％)取得疗效。然而最近研究提出与以往相悖的观点，认为转换西罗莫司SRL治疗后增加了胰岛素抵抗和减少B细胞的作用。因此，在这个问题上必须谨慎。溶血尿毒综合征(HUS)一般认为发生血栓性微血管病与CNI有关，一旦出现应该调整或撤除CNI。许多研究表明转换为西罗莫司SRL治疗后，HUS患者血液学异常和肾功能指标都有改善。Franco等。加将10例并发HUS的肾移植患者转换为西罗莫司SRL治疗。8／10例患者肾功能速改善，一年后移植肾存活率为80％。Egidi等研究7例伴有HUS的肾移植和5例胰肾移植受者采用西罗莫司SRL转换治疗，所有患者肾功能都得到改善。因此将CNI药物治疗的患者转换为西罗莫司SRL是治疗HUS患者的第一选择。转换为MMF可作为不宜转换为西罗莫司SRL患者的次选。转换方法缓慢转换缓慢转换指使用西罗莫司SRL后将CNI在1～3个月内逐渐停用。不使用西罗莫司SRL负荷剂量，起始剂量为2～dmg／d。每次随访将CNI剂量(问隔1～3周)减少约25％，于第四次随访后完全停用CNI。经验表明在缓慢转换过程中往往带来免疫过度，并发症发生率较高(特别是感染)，因此目前已经不再推荐使用缓慢转换。www.3shen.cn7 p! [6 z: n3 z* \# t
快速转换采用这种转移方法，两种药物只在较短的时问重叠应用，一般在转换为西罗莫司SRL治疗的第一天，将CNI剂量减半。该方法的目的是在得到西罗莫司SRL足够浓度前有CNI维持。在服用第一剂西罗莫司SRL后的5～7天检测第一次西罗莫司SRL浓度，如果在目标浓度内或接近目标浓度，则完全停用CNI；如果西罗莫司SRL浓度仍然较低，则增加西罗莫司SRL剂量或仍然维持CNI直至下一周得到合适的西罗莫司SRL浓度。从免疫学角度而言，快速转换与缓慢转换一样安全，但是前者更简单，而且能将免疫过度的危险性降到最低，因此不良反应较少。突然转换该方法不需要等待合适的西罗莫司SRL浓度。而是推测在服1～2剂负荷剂量后将会达到足够的西罗莫司SRL浓度，因此CNI在西罗莫司SRL服用的当天被撤除，以致于这两种药物没有重叠期。这种方法从免疫学的角度已证明是足够安全的，而且预防了西罗莫司SRL与CNI重叠使用引起的不良反应。由于需要使用较高的负荷剂量来保证患者在一开始就到达目标浓度，因此也可能出现由于使用负荷剂量所发生的不良反应。这种方法已在316试验中使用。目前大多数中心选择突然或快速转换方法。
3 L2 q: @, Z. I2 R三肾时尚肾友论坛其他方法为将AR的发生率降至最低，在转换治疗时使用抗IL一2受体的单克隆抗体诱导治疗也有好的疗效。Egidi等报告6例胰肾联合移植和2例胰腺移植患者使用达克珠单抗诱导治疗达到成功转换。Sundberg等将21例同时使用达克珠单抗患者采取突然转换，也取得好的疗效(未发生AR)。肾衰,尿毒症,肾移植交流论坛. t' f6 f7 O. o5 E1 n5 L$ e
转换治疗的目标浓度肾移植,肾友交流,肾移植网站,肾移植论坛,肾友论坛,肾移植聊天,肾移植,换肾,尿毒症,fk506,环孢素,普乐可复,新山地明,肾衰,肾虚,肾亏,慢性肾炎,多囊肾,尿蛋白,急性肾炎,肾功能2 D- n) P6 n9 N* E
西罗莫司SRL转换治疗面临两个重要问题：(1)转换的时间；(2)联合使用其他免疫抑制治疗时的目标浓度。术后1年合并使用MMF的患者，西罗莫司SRL浓度维持在4～8ng／ml(ELISA法)；若不合并使用MMF，则西罗莫司SRL浓度应在6～10ng／ml。对移植术后1年内转换者，合并使用MMF时，西罗莫司SRL浓度维持在8～12ng／ml；若不合并使用MMF，则西罗莫司SRL的浓度应维持在10～15ng／ml。只有极少数具AR高危因素的患者西罗莫司SRL目标浓度应超过15ng／ml。西罗莫司SRL在肾移植患者中转换治疗推荐小结见表1。
4 |  h& Z! Z2 ?. J$ P- V% Y肾移植,肾友交流,肾移植网站,肾移植论坛,肾友论坛,肾移植聊天,肾移植,换肾,尿毒症,fk506,环孢素,普乐可复,新山地明,肾衰,肾虚,肾亏,慢性肾炎,多囊肾,尿蛋白,急性肾炎,肾功能转换的危险性三肾时尚肾友论坛- L2 M% R; E1 s: m/ i1 c& g  a
免疫不足从免疫学角度而言，转换治疗是很安全的，即使使用突然转换法的患者发生AR的危险性也很低。在Diekmann等。59例行转换治疗的患者，只有1例出现了轻度的AR，主要原因为转换后7个月西罗莫司SRL浓度太低，经激素冲击治疗AR被控制。Bumbea等报告的43例患者均未发生AR。分析这些资料证实，西罗莫司SRL转换过程中，除非患者有高免疫风险，一般不需要使用抗IL一2受体的单克隆抗体治疗。肾衰|尿毒症|肾移植交流论坛6 i$ h$ l- {% L
过度免疫抑制这种情况无疑比前者更为重要。经验表明免疫抑制过度患者的并发症较多，特别是当使用缓慢转换时，西罗莫司SRL和CNI重叠使用几周或几个月容易过度抑制免疫功能，因此尽可能采用快的转换方法，并确保维持西罗莫司SRL浓度在推荐目标范围内。过度免疫抑制时最常见的并发症是13腔溃疡和肺部感染。
* K3 V# l; p4 r$ Y3 d1 c: P肾衰|尿毒症|肾移植交流论坛蛋白尿西罗莫司SRL转换后可导致新发生的蛋白尿或加重原有的蛋白尿。解放军肾脏病研究所对转换后出现蛋白尿者应用雷公藤多甙治疗，l临床观察部分患者初见成效。三肾时尚肾友论坛6 w9 C0 y2 R/ q5 {# L; Z7 C
高脂血症应用西罗莫司SRL可明显升高血脂水平，增加高脂血症发生率，并带来相关的不良反应，如增加动脉粥样硬化风险等，因此，对血脂已明显升高(总胆固醇>6．2mmol／L，三酰甘油>2．2mmol／L者)，不适合应用西罗莫司SRL。转换后也需严格监测。
4 }! |) T- K- ~www.3shen.cn小结：严格按照表1列举的西罗莫司SRL转换治疗适应证、转换方法、目标浓度和转换后随访内容，对有适应证的患者行转换治疗，有利于提高转换的成功率。此外还需要更深入细致的l临床研究来充实、验证所推荐的西罗莫司SRL转换治疗方案。