免疫抑制剂咪唑立宾临床应用研究新进展

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解水勇 晏强 眭维国


　　器官移植已成为治疗终末期脏器功能衰竭患者的首选治疗，免疫抑制治疗被用于预防和治疗移植器官排斥反应和移植物抗宿主病。近年来，新型免疫抑制剂的应用使真正有效的临床器官移植成为现实，并在诱导移植受者产生特异性免疫耐受方面具有一定作用，从而极大提高了移植器官的近期和远期存活，有力推动了器官移植学科的发展。在器官移植以外的领域，免疫抑制剂还被广泛用于许多免疫性疾病的治疗。

　　咪唑立宾(mizoribine，MZR)，商品名：布累迪宁(Bredinin)，化学名：5-羟基-1-β-D-呋喃糖基-1H-咪唑-4-羧酰胺，为咪唑类核苷，属代谢免疫抑制剂，为嘌呤类似物，由Eupenicillinum brefeldianum M22166菌中分离得到。1979～1982年，日本一些移植中心在临床肾移植中对MZR的应用价值进行了研究。1984年日本政府批准其用于肾移植术后排异反应的预防及治疗，之后也被用于狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、肾病综合征及系统性红斑狼疮等疾病的治疗。在日本，MZR已取代硫唑嘌呤(Aza)，并与其他免疫抑制剂组成不同的组合方案广泛用于临床肾移植中，主要用于肝功能不正常、严重白细胞减少而难以应用硫唑嘌呤的患者。其在日本以外的国家却很少使用。笔者所在的全军肾移植与透析治疗中心和其他少数移植中心有肾移植患者接受MZR与其他免疫抑制剂组合的抗排异治疗方案，积累了一定的经验和体会，为此笔者就其药理作用、药代动力学、临床应用和不良反应等方面，结合国外文献作一综述。

　　一、理化性质

　　MZR分子式为C9H13N3O6，为白色或微带黄白色的结晶性粉末，无臭，熔点约为198℃，pH值为3.5～4.5，易溶于水或二甲基亚砜，本品1g溶于100mL水中，几乎不溶于甲醇、乙醇、乙醚或氯仿。

　　二、药理作用

　　MZR在细胞内通过腺苷激酶磷酸化形成有活性的5-磷酸MZR，能竞争性抑制嘌呤合成系统中的肌苷酸至鸟苷酸途径，这是因为5-磷酸MZR是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶的竞争性抑制物，故MZR能抑制核酸合成。体外实验研究证明，MZR的免疫抑制作用包括：①抑制淋巴细胞增殖；②抑制各种致有丝分裂因子引起的母细胞化反应；③抑制初次免疫应答及二次免疫应答的抗体产生。

　　三、药动学

　　MZR口服后吸收迅速，在肾功能良好的肾移植患者，药物浓度达到峰值的时间(tp)为2h，t1/2为2.2h，口服1～2d后发挥最大药理作用，与单剂量产生的血浆峰浓度相对应。对大鼠单次口服给药后，MZR在肾及胃组织中分布浓度最高，肝、膀胱、小肠、脾及胸腺组织内也较血中浓度高，但几乎不移行于脑内。由于MZR不在肝脏代谢，故无肝脏毒性。MZR主要以原形经尿液排出，清除明显受肾功能的影响，肾功能良好的患者6h内尿中MZR排泄率约为82％，仅1％经胆道排出。MZR从血中的清除速率常数与肌酐清除率有高度相关性，根据公式可从血肌酐值、年龄及体重计算出肌酐清除率，而不必行内生肌肝酐清除试验，从而便于指导对MZR剂量的调整。

　　四、作用机制

　　MZR对核酸代谢的嘌呤合成具有抑制作用。鸟苷酸(GMP)是含有嘌呤结构的核苷酸之一，其合成途径有2条，即从头合成途径和补救合成途径。从头合成途径有4个步骤：由5-磷酸核糖和ATP合成磷酸核糖焦磷酸(PRPP)；由PRPP合成中间体肌苷酸(IMP)：IMP在IMP脱氢酶的作用下形成黄苷酸(XMP)；在GMP合成酶作用下合成GMP。在补救合成途径中，细胞可利用核酸分解释放的鸟嘌呤和糖直接合成GMP，GMP又被磷酸化形成鸟苷三磷酸(GTP)，最后合成核酸。

　　MZR进入机体后，由于细胞内、外浓度差而向细胞内移动。作为一种药物前体进入细胞后，在腺苷激酶的作用下发生磷酸化，形成活性物质MZR-5'-单磷酸化物(MZR-5'-P)，后者能竞争性抑制IMP脱氢酶和GMP合成酶，减少细胞内GMP及核酸合成，从而进一步抑制细胞增殖。增殖旺盛的淋巴细胞的GMP合成主要依赖于从头合成途径，几乎不经过补救合成途径，而中性粒细胞GMP合成可通过上述2种途径进行，因此MZR只针对淋巴细胞的增殖发挥特异性抑制作用。

　　五、药物不良反应

　　动物毒性实验结果表明，与其药理作用相似，MZR的不良反应也与抑制核酸合成的作用有关。其不良反应包括：服药者摄食量减少，体重降低，撤药后症状逐渐消失；治疗剂量可致畸和致染色体突变，因此该药在妊娠期和哺乳期妇女禁用：对骨髓、消化系统、淋巴结、生殖器官的不良反应相对轻微，表现为红细胞减少、红细胞压积降低、腹泻、血便、淋巴结细胞崩解、输精管萎缩等，停药后可能恢复。未在肝脏和其他器官发现有明显组织学改变。

　　六、在肾脏疾病治疗中的作用

　　1．动物实验

　　Kikuchi Y等研究结果表明，咪唑立宾可以减少非胰岛素依赖性糖尿病大鼠肾组织炎细胞浸润，减轻肾组织损伤。Song Y等体外实验研究发现，咪唑立宾可阻断树突状细胞的MHC限制性抗原递呈和吞噬活动。也有应用大剂量MZR治疗急性体液性排斥的报道。Liu D等在猪建立的肾移植急性体液排斥模型研究中发现，给予30mg／kg的MZR联合环孢素A和泼尼松龙为基本免疫抑制药物，可成功逆转进行中的急性体液排斥反应，且所有猪均能耐受此大剂量MZR。Chen X等通过体外实验研究表明，咪唑立宾可以通过上调细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制物(CKI)p27kip1的表达，有效抑制大鼠肾小球系膜细胞增殖，这一机制为咪唑立宾用于临床治疗系膜细胞增殖性肾小球肾炎提供了理论基础。目前尚缺乏进一步动物实验研究及临床研究资料支持。

　　2．在临床肾移植治疗中的应用

　　Amemiya H等研究了27例肾移植患者治疗情况，其中9例患者接受治疗方案1，即硫唑嘌呤+泼尼松龙+抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)；7例患者接受治疗方案2，即环孢素+泼尼松龙+ALG；11例患者接受治疗方案3，即环孢素+MZR+ALG。该研究的结果表明，3种方案治疗的患者移植后6个月移植肾存活率依次为44.4％、85.7％、90.0％；12个月移植肾存活率依次为44.4％、57.1％、90.0％。该研究结果表明，MZR与环孢素合用可在抑制肾移植排斥方面产生协同作用，达到优于传统治疗方案的治疗效果。

　　Tanabe K等的临床研究将116例肾移植患者随机分为2组：MZR组和硫唑嘌呤组。2组均接受三联免疫治疗方案，分别与环孢素及甲基泼尼松龙合用。MZR组患者1、5、9年患者存活率分别为98％、93％、88％，硫唑嘌呤组为97％、95％、83％；MZR组1、5、9年移植肾存活率分别为90％、73％、58％，硫唑嘌呤组为93％、73％、52％：2组患者急性排斥发生率均为56.9％。硫唑嘌呤组不良反应发生率为27.6％，有17例患者因出现不良反应而被迫停服硫唑嘌呤改服MZR，其中11例患者为骨髓抑制，5例患者为肝功能障碍，而MZR组无一例因不良反应而停药。提示MZR疗效与硫唑嘌呤相似，不良反应比硫唑嘌呤小，优于硫唑嘌呤。

　　韩林等观察了MZR在56例肾移植受者肾移植术后抗排斥反应的效果及不良反应，另外56例肾移植受者术后服用霉酚酸酯作为对照组。两组患者均接受三联免疫抑制方案，同时合用环孢素和强的松。结果MZR组术后6个月急性排斥发生率为20％，1年内人／肾存活率93％，2例(3.57％)发生肝脏不良反应，1例(1.78％)发生肾脏不良反应，11例(20％)发生消化道不良反应，5例(8.92％)发生骨髓抑制：对照组排斥反应发生率为24％，人／肾存活率为91％。提示咪唑立宾近期疗效稳定，确切可靠，且不良反应小，具有重要临床应用价值。

　　本文作者观察咪唑立宾(MZR)预防肾移植术后排斥反应的效果及不良反应。观察了100例肾移植术后患者采用由MZR与环孢素A(CsA)、泼尼松(Pred)组成的三联方案预防排斥反应(MZR组)，以100例采用CsA、霉酚酸酯(MMF)与Pred组合者为对照(MMF组)，随访12月，观察急性排斥反应发生率，人、肾存活率以及与药物有关的不良反应。结果术后12个月内，MZR组及MMF组急性排斥反应发生率分别为11％和9％，差异无统计学意义。MZR组人、肾存活率均为100％，MMF组均为99％。MZR组腹泻、严重肺部感染发生率分别为4％和1％，明显低于MMF组的12％和6％(P＜0.05)，而血尿酸升高者(25％)明显多于MMF组(6％)(P＜0.05)，提示含咪唑立宾的免疫抑制方案用于预防肾移植后的排斥反应安全、有效，不良反应少。

　　MZR片剂目前已在日本和中国上市，用于抑制肾移植排斥反应的初始剂量为2～3mg／(kg·d)，肾移植当天或次日起每日早餐后顿服或分早晚服用，以后逐渐减量至维持剂量1～3mg／(kg·d)。美国最近一项由两个临床试验中心进行的48名不吸烟健康男性白人随机、双盲、安慰剂对照研究结果推荐，MZR初始剂量可达6～12mg／(kg·d)，只有当最初3个月(急性期)内移植肾出现损害才考虑减量。在日本有资料显示，临床肾移植患者长期应用大剂量MZR[4～6mg／(kg·d)]的安全性和免疫抑制效果与霉酚酸酯相似，且能延长移植肾功能，减少不良反应。

　　3．在肾脏内科疾病治疗中的应用

　　(1)狼疮性肾炎　一项研究证实了MZR治疗狼疮性肾炎的有效性和安全性，该研究为随机、单盲、对照试验，结果MZR组总好转率(26.1％)显著高于安慰剂组(4.3％)，血肌酐水平和肌酐清除率显著高于安慰剂组，血清总蛋白水平均有改善趋势。MZR组有4例出现皮疹、白细胞减少症、感染和胃肠道紊乱，但并不严重，不需要进行特殊治疗，总的不良反应发生率(16.0％)与安慰剂组(16.7％)无显著差异(P＞0.05)。

　　(2)肾病综合征　已有多项临床研究证实了MZR治疗肾病综合征的有效性和安全性。其中一项对成人肾病综合征的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，MZR治疗的总好转率(33.8％)显著高于安慰剂组(14.1％)，尿蛋白平均减少25.2％，优于安慰剂组(10.0％)。MZR组不良反应发生率(13.6％)与安慰剂组(11.9％)无显著差异。另有一项对儿童肾病综合征患者的临床治疗试验，MZR剂量为5mg／(kg·d)，未观察到不良反应。对于儿童激素抵抗型肾病综合征，MZR剂量应大于5mg／(kg·d)， 采用CsA+MZR+Pred联合治疗方案效果更好。

　　(3)类风湿性关节炎　Shiokowa等开展了2项证实MZR用于治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性，均为随机双盲对照试验，其中一项研究采用安慰剂作对照，MZR用量为50mg，po，tid，观察时间为16周，观察指标包括关节肿胀、压痛、晨僵时间、疼痛、C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)，结果显示MZR组总好转率(27.7％)显著高于安慰剂组(12.4％)，MZR组类风湿因子阳性率和CD4／CD8比值略有降低，MZR组不良反应发生率(32.7％)高于安慰剂组(23.5％)，其中主要是胃肠道症状。

　　(4)IgA肾病　Nagaoka R等评价了MZR在儿童IgA肾病治疗中的价值，评价指标包括尿蛋白／尿肌酐比值(UP／UC)、隐血值(OB值)、肾活检组织学改变，平均治疗时问为20.5个月，结果表明MZR治疗患者UP／UC比值和OB值均显著降低，肾小球系膜增生有所改善，提示MZR治疗IgA肾病有效，但该项研究病例数只有10例。Kawasaki Y等的研究证实MZR治疗儿童IgA肾病的有效性，共观察61例儿童弥漫性IgA肾病，分为三组，A组给予强的松龙+华法林+双嘧达莫治疗，B组和C组在A组治疗药物基础上分别加上甲基强的松龙和咪唑立宾治疗，结果C组蛋白尿较其他两组显著减少。作者认为MZR治疗IgA肾病的机制可能与其免疫抑制及抗炎作用有关。

　　总之，咪唑立宾作为一种新型免疫抑制剂已应用于临床，并在部分疾病取得了可靠疗效。MZR具有与MMF相似的抗移植肾排斥反应效果，副作用少，疗效确切，优于硫唑嘌呤。对狼疮性肾炎、肾病综合征、类风湿性关节炎及IgA 肾病的疗效得到了临床研究的肯定，但其确切治疗机制尚不清楚，可能与其免疫抑制及抗炎作用有关，有待于进一步探讨。


【作者单位】桂林524001，解放军第181中心医院全军肾移植与透析治疗中心(解水勇，晏强，眭维国，解水勇现为为南方医科大学硕士研究生)

【来源】《器官移植内科学杂志》2008年11月第3卷第4期