同种异体肾移植术后肝功能损害的预防与诊治

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　　随着组织配型技术的完善、手术操作技能的改进以及新型免疫抑制剂的开发应用，同种异体肾移植成功率日益提高，人／肾存活周期亦不断延长。然而，由于免疫抑制药物肝毒性的存在和肝炎病毒感染率的增加，肝损害成为了同种异体肾移植术后常见的内科并发症，其不仅可影响移植肾脏的功能发挥，甚至会威胁患者生命。因此，肾移植术后肝损害的预防、诊断和治疗逐渐成为临床亟待解决的热点问题。

1　资料与方法

1．1　临床资料　我院自1997年2月～2007年1月共施行310例同种异体肾移植术，共出现肝功能异常71例。其中男43例，女28例；年龄17～62岁，平均36.7岁。原发病诊断为慢性肾小球肾炎尿毒症66例、多囊肾2例、糖尿病肾病2例、系统红斑狼疮性肾病1例。肾移植术前1例未行透析，5例接受腹膜透析治疗，65例接受血液透析治疗。术前“大三阳”患者2例、“小三阳”患者7例、单一HBsAg阳性者11例，抗HCV均为阴性。所有患者术前谷丙转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆红素均正常。

1．2　免疫抑制用药情况　患者手术前24h和12h各口服霉酚酸酯(MMF)2.0g，术中静脉滴注甲泼尼龙1.0g，术后静脉滴注甲泼尼龙0.5g，连续3d。术后72h根据组织配型结果及移植肾功能恢复情况，采用三联用药方案：环孢素A(CsA)／普乐可复(FK5O6)+硫唑嘌呤(Aza)／MMF+泼尼松(Pred)。起始剂量：CsA为7～8mg／kg·d，FK506为0.15～0.25mg／kg·d，以后根据血药浓度调整剂量；Aza和MMF分别以50mg／d和2.0g／d为起始并维持；Pred为30mg／d，逐月递减5mg／d，10mg／d为维持剂量。

1．3　预防性保肝措施　术后密切观察患者精神状况及皮肤粘膜有无黄染，隔日监测肝功能，常规应用护肝片、甘草酸二胺等药物保肝，应用更昔洛韦抗巨细胞病毒治疗；对于术前有肝炎病毒感染的受者，常规应用拉米夫啶，并尽可能减少CsA及Aza用量或改用FK5O6及MMF。

1．4　肝损害临床诊断　术前肝功能指标正常，术后血胆红素＞25.6μmol／L；AST或＞834nmol／L；或碱性磷酸酶(AKP)＞3.34μmol／L，即可诊断为肾移植术后肝损害。按Lorber氏法对肝功能异常进行分度，轻度：血胆红素(25.6～34.2)μmol／L和／或AST或ALT(834～1668)nmol／L和AKP升高；中度：血胆红素(34.3～68.4)μmol／L和／或AST或ALT(1669～8340)nmol／L和AKP升高；重度：血胆红素＞68.5μmol／L和／或AST或ALT＞8340nmol／L和AKP升高。

1．5　鉴别诊断　术前HBsAg阴性的患者，术后早期出现总胆红素和／或ALT升高、CsA浓度高，且复查HBsAg、抗-HBsIgM阴性，经停用Aza或MMF及减少CsA用量后，肝功能迅速恢复正常，可诊断为药物性肝损害；如术后发现肝功能异常，复查抗-HBsIgM阳性，虽经减少CsA用量及停用Aza或MMF，ALT仍持续升高，并伴有总胆红素迅速上升，可诊断为肝炎病毒性肝损害。对于术前“大、小三阳”及抗-HBsIgM阳性患者，要注意鉴别肝脏损害是由于应用免疫抑制剂使机体免疫力低下，导致肝炎病毒复制，还是因CsA及Aza对肝脏毒性所致，或者两者皆有之。应根据不同情况，采取针对性治疗。

1．6　肝损害的治疗　对于轻、中度肝损害患者，首先应衡量CsA用量与肝功能之间的顺应性，如果血CsA浓度谷值明显升高，峰值明显下降，同时达到峰值的时间明显延长，则说明CsA清除率明显降低，患者肝功能受损程度已影响CsA的吸收及代谢。此时需要及时减少CsA的用量，使其血药浓度降低到治疗窗的下限水平。对经减量治疗1w内肝功能无改善或肝损害加重者，则可在末次使用CsA后间隔12h，改为口服FK506；在加用FK506后，肝功能指标仍持续升高者，可减少FK506的用量；经减量后，FK506浓度及肝功能仍偏高者，可予以小剂量FK506．但应密切监测肾功能及FK506血药浓度，预防急性排异的发生。如主要表现为胆红素血症，则可适当加用熊去氧胆酸；如主要表现为ALT升高，则辅以保肝降酶的药物，如易善复、硫普罗宁、甘利欣、还原型谷光甘肽等。在选用稳定肝细胞膜的保肝药方面，应尽量避免选用可能干扰P450酶系统的药物，如联苯双酯；对肝炎病毒携带患者，可加用拉米呋定。重度肝损害患者病情重、预后差、治疗难度大，多数患者合并肝炎病毒感染，治疗不当容易引起肝功能衰竭、移植肾排斥反应，甚至导致移植肾脏摘除和临床死亡。因此，一旦病情诊断确立，则应积极进行有效的保肝治疗，并密切观察病情，及时发现和处理继发性排斥反应。如果肝损害仍继续恶化，则应以全身情况为重，放弃免疫抑制治疗，必要时果断摘除移植肾脏，避免因肝功能衰竭导致的死亡发生。

2　结　　果

　　本组310例同种异体肾移植术后，共出现71例肝损害患者．发生率为22.9％。其中轻度肝损害患者27例(包括病毒性感染2例)。25例中度肝损害患者中，肝炎病毒感染4例，经减少CsA和／或Aza用量，同时辅以静脉用药保肝治疗处理，肝炎患者加用拉米夫啶治疗，肝功能于治疗后2～4w内改善；19例重度肝损害患者中，经更改CsA+Aza+Pred为FK506+MMF+Pred，或者减少FKS06用量后，5例于3～6w内肝功能恢复正常，7例加强保肝治疗6～8w后肝功能恢复；7例合并出现急性排斥反应，3例经激素冲击治疗恢复，1例发生移植肾功能延迟恢复(DGF)，2例切除移植肾脏接受透析治疗，2例于术后35d及41d因急性肝功能衰竭死亡。

　　药物性肝损害是同种异体肾移植术后最为常见的原因，发生率为76.1％，而肝炎病毒感染则与重度肝损害密切相关，发生率为21.1％(见表1)。



3　讨　　论

　　肝损害是同种异体肾移植术后常见并发症，国外报道其发病率约为29％，国内为24.6％。我院发生率约为22.9％(71／310)。病因以药物(包括CsA、Aza等)性肝脏损害为主，其次是乙肝病毒性肝损害。CsA作为当前肾移植术后常用的免疫抑制剂，其引起的肝损害越来越受到有关学者的关注，机制可能是干扰了微粒体的膜蛋白功能，影响包括线粒体在内的单位膜的稳定性及渗透性及Na+-K+-ATP酶的活性，导致蛋白及胆汁合成、转运和分泌功能障碍。CsA虽可导致肝中央小叶脂肪变性，但并不对肝组织造成长久特征性的病变，经减量或停药可以恢复。药物性肝损害多数发生于术后3个月内，肝损害与药物剂量有相当依赖性，经减量或停用CsA、Aza后，肝功能可在短期内恢复正常。本研究中，对于血CsA浓度明显升高、轻度肝损害患者，适当减少CsA用量，使其浓度降至治疗窗下限，既可减少CsA对肝功能的进一步损害，又不会因为药物减量而发生排异反应，且肝功能大多数可恢复正常。对于较重肝损害患者，调整CsA用量后，如果患者肝损害迁延不愈或病情进一步加重，此时应改用肝毒性相对较小的免疫抑制剂FK506。FK506在体内主要通过肝脏细胞色素酶P450 3A4同工酶代谢，通过与内源性细胞内受体FKBP结合成复合物，抑制胞浆内钙调神经磷酸酶的活性，阻断白细胞介素2转录，抑制T淋巴细胞的活性，从而发挥强大的免疫抑制作用，已公认其免疫作用较CsA强10～100倍，且对肝脏的毒性作用轻，因而在肾移植术后肝损害者中是替代CsA的首选药物。FK506+MMF联合方案不仅抗排斥反应效果好，移植肾功能全部恢复正常，尤其重要的是不加重肝损害，效果令人满意，正成为当前免疫抑制的理想选择。

　　保肝药物的选择应该针对不同病情合理用药。多烯磷脂酰胆碱能够稳定肝细胞膜，改善细胞的通透性，促进肝细胞再生，增加肝细胞内还原型谷胱甘肽酶的含量及活性，帮助受损肝细胞自行修复，对药物性肝损害有明显治疗效果；门冬氨酸钾镁能够降低胆红素血症，保护肝细胞；Vit K能复苏功能低下的肝细胞，活化失去功能的细胞，同时具有降低转氨酶、利胆、退黄、改善微循环作用；654-2可扩张血管，改善微循环，增加肝脏血流量，还可降低血粘度，解除红细胞和血小板聚集，增加红细胞变形能力，改善微循环流态。中药在肾移植后肝损害的治疗中亦具有积极作用。大黄、苦参、大青叶等有清热利湿、疏肝利胆、解毒退黄之功效；茵陈则能扩张胆管，加速胆汁排泄，清除炎症，抑制过敏反应，改善肝内微循环等作用。

　　我们认为对于同种异体肾移植术后并发肝损害的处理重点应该放在加强病情的预防和监测上，尽早对移植患者进行详尽的肝功能评估，有针对性地选择免疫抑制治疗方案，并常规预防性使用保肝药物，将肝损害的发生率进一步降低，避免复杂病情的出现和恶化。而对病情的明确诊断和果断处理，则是有效减少重度肝损害的关键。唯有如此，方可有效延长移植肾脏的存活周期，保障移植患者的长期生存。


作者单位：解放军第452医院肾病泌尿中心，四川成都 610021


来源：《西南国防医药》2008年第18卷第5期