移植受者肾脏保护与预防性抗病毒治疗

tree

2010年5月1-5日，第十届美国移植大会（ATC）在圣迭戈举行。在此次国际性器官移植大会上，汇集了有关如何保护实体器官移植受者肾功能及预防性抗病毒治疗的益处等大量最新研究。本人有幸参加了会议，现将相关内容介绍如下。



移植受者肾脏保护与预防性抗病毒治疗北京大学人民医院肝胆外科栗光明

——ATC年会报道




肝移植受者的肾脏保护方案

肝移植受者CKD发病率高，但保护性治疗率低

哈得森（Hudson）等研究发现，在肝移植后2年时，53%的移植受者存在中重度慢性肾脏病（CKD）；在有中度CKD的移植受者中，仅34%在接受吗替麦考酚酯（MMF，骁悉®）治疗。该结果提示，肝移植受者的肾脏保护治疗有待加强。

研究者共纳入7个英国肝脏移植中心的移植受者，回顾了正在接受移植及移植后患者的CKD发病率，以及免疫抑制治疗情况。

结果显示，在接受肝移植的121例患者中，98例（81%）肾功能正常或轻度异常[肾小球滤过率（GFR）＞60 ml/（min·1.73 m2）]，剩余22例（18%）和1（例1%）有中和重度CKD。仅5例（25%）中度肾功能异常的患者接受了白介素2受体（IL2R）单克隆抗体治疗，10例（45%）中度肾功能异常的患者接受了MMF和谷浓度较低的他克莫司（Tac）治疗，所有患者的免疫抑制治疗方案中均有钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。

在平均移植时间达25个月的225例肝移植受者中，105例（47%）肾功能正常或轻度异常，111例（49%）和9例（4%）分别有中和重度CKD。与56%有重度CKD的肝移植受者相比，仅9%的中度CKD移植受者在接受无CNI免疫抑制治疗方案，两组患者接受MMF治疗的仅分别达34%和56%。

MMF可改善肝移植受者肾功能，降低CNI谷浓度

施利特（Schlitt）等研究发现，以MMF为基础的治疗方案可以逆转肝移植受者的肾功能自然损耗，并可减少CNI的治疗剂量。

研究共纳入200例肝移植受者，以移植后30天内GFR最高值为基础水平，评估在移植后不同时间点开始MMF治疗对移植受者肾功能的影响。根据治疗开始时间，将移植受者分为A组：移植后6天内，B组：移植后7～30天，C组：移植后31天～1年，D组：移植1年以上。

结果显示，A～D组移植受者的基础GFR中数值分别为98、97、93和91 ml/（min·1.73 m2）。A和B组移植受者的中数GFR在移植后6个月内分别下降12和17 ml/（min·1.73 m2），其中A组移植受者的CNI水平保持稳定，B组Tac水平稍有增加，但环孢素A（CsA）水平下降。

C和D组移植受者的中数GFR水平在移植后6个月内显著下降，降幅分别为32和38 ml/（min·1.73 m2），但在使用MMF后，两组移植受者的中数GFR分别升高5和9 ml/（min·1.73 m2），且CNI谷浓度下降约20%～40%。

无激素大剂量MMF起始治疗方案安全有效

萨利巴（Saliba）等研究发现，肝移植受者以3 g/dMMF+Tac起始治疗可迅速达到、甚至超过霉酚酸（MPA）曲线下面积（AUC）治疗窗，该方案可使移植受者免用激素，且耐受性和安全性良好。

在此为期12个月的开放标签研究中，成年肝移植受者被随机分为组A：Tac+3 g/d MMF起始治疗，并于移植后5天时开始根据MPA暴露量调整剂量；组B：Tac+2 g/d MMF（固定剂量）+激素（6个月）治疗。评估无激素MMF+Tac方案的可行性和益处。

结果显示，在移植后2周内，44%的A组移植受者达到MPA AUC治疗窗[30～60（mg·h）/L]，3%的AUC＞60（mg·h）/L；在移植后1个月内，33%的A组移植受者的MPA AUC仍维持在治疗窗内，但AUC＞60（mg·h）/L者增加16.7%；在3个月时，29%的移植受者的MPA AUC维持在治疗窗，AUC＞60（mg·h）/L者上升至33%；在6个月时，MPA AUC在治疗窗和高于治疗窗者均达41%。

自移植后5天至1个月，B组移植受者始终使用2 g/dMMF者达90%，在2、3和6个月时，分别为83%、80%和63%。治疗期间，移植受者的耐受性好，A和B组移植受者的糖尿病发生率分别为2/40和12/42。

MMF可显著降低丙肝-肝移植受者丙肝病毒复发率

克林特马尔姆（Klintmalm）等研究发现，与其他免疫抑制诱导方案相比，丙型肝炎-肝移植受者使用MMF+Tac+IL2R抗体方案的预后更佳。

在此开放标签、前瞻性、多中心研究中，312例成年丙肝-肝移植受者被随机（1:1:2）分为组1：Tac+激素，组2：Tac+激素+MMF和组3：MMF+Tac+IL2R抗体治疗。比较不同治疗方案对此类患者的有效性和安全性。

结果显示，3组移植受者的治疗安全性、2年期移植受者和移植物存活率和急性排斥反应发生率均无显著差异；在移植后90天时，组3移植受者的肝脏生化指标异常发生率显著低于其他两组（P=0.022），此后该差异消失；移植后1年时，组3移植受者的丙肝病毒复发率显著低于组1（P=0.002），非激素治疗组复发率显著低于激素治疗组（P=0.01），MMF治疗组显著低于非MMF治疗组（P=0.004）；移植后2年时，组3移植受者的重度丙肝病毒复发率显著低于其他组（P=0.04）。



肾移植受者的肾脏保护方案

高MPA AUC并非BK病毒复制危险因素

布维尔（Bouvier）等研究发现，高MPA AUC并非BK病毒复制的危险因素，由于BK病毒血症常发于Tac＞8 ng/ml时，因此降低Tac水平应是避免病毒复制的首要考虑因素。

该为期1年的随访研究共纳入107例肾移植受者，通过定量聚合酶链反应（PCR）进行血和尿BK病毒常规筛查。比较移植后8天、1和3个月时，尿中持续性BK病毒阳性（组1）与阴性（组2）患者间，以及BK病毒血症（组3）与无病毒血症（组4）患者间的每日药物剂量、MPA谷浓度和AUC，以确定肾移植受者BK病毒感染危险因素。

结果显示，随访期间，有BK病毒尿者为35例，其中29例为持续性病毒尿，14例有病毒血症，2例发生BK病毒肾病。组1和3患者发生BK病毒尿或血症的中数时间为63和96天。各组间每日MMF用量、平均MPA AUC和AUC＞60（mg·h）/L的患者百分数无显著差异。各组间Tac和CsA谷浓度无差异，但Tac＞8 ng/ml的患者均发生了病毒血症，组1和3患者的每日Tac用量高于组2和4患者。此外，移植受者或供者年纪较大、男性和局灶性肾小球硬化亦是发生病毒尿或血症的危险因素。

MMF+低剂量Tac方案可改善移植肾功能

大卫-内图（David-Neto）等研究发现，MMF+低剂量Tac+激素既非肾移植受者或移植肾的早期危险因素，亦非移植肾的长期危险因素。相反，该治疗方案与较少的蛋白尿和较高的GFR相关。

在该前瞻性、随机、单中心研究中，118例肾移植受者被随机分为组1：常规剂量MMF+低剂量Tac（移植后1个月），组2：常规剂量Tac+低剂量MMF和组3：常规剂量CsA+MMF，所有患者均使用激素+IL2R单抗。评估低剂量免疫抑制治疗对移植肾功能的影响。

结果显示，在平均随访57±28个月时，各组间急性排斥反应、巨细胞病毒（CMV）感染和新发糖尿病发生率均无显著差异；在移植后5年时，各组间移植受者及移植肾存活率亦无差异；在末次随访时，组1、2和3分别有1、4和10例患者需要改变免疫抑制治疗方案（P=0.003），各组间移植受者死亡和移植肾失功原因无差异。

与组3相比，组1患者的尿蛋白/尿肌酐比率较低（P=0.097），估计的GFR水平较高（该差异在移植后3年时开始明显，P=0.089）；在移植后1和5年间，组1和2患者的估计的GFR水平均升高3.8%，而组3却下降4.3%。

Tac+MMF方案可显著改善移植肾长期功能

勒布朗许（Lebranchu）等研究发现，与使用包含CNI制剂的免疫抑制治疗方案相比，使用MMF+Tac方案可显著改善肾移植受者的长期肾功能。

研究者将155例肾移植受者随机分为以MMF+Tac或CsA为基础药物的2种免疫抑制治疗方案，随访48个月，评估不同方案的安全性和对移植受者肾功能的影响。

结果显示，MMF+Tac组移植受者的估计GFR显著高于CsA组[58.71 ml/（min·1.73 m2）对51.41 ml/（min·1.73 m2），P = 0.002]；在移植后12～48个月时，两组移植受者共有4例死亡（每组2例）、3例移植肾失功（MMF+Tac组：CsA组=2:1）、6例发生活检证实的急性排斥反应（MMF+Tac组：CsA组=4:2）；在移植后48个月时，两组移植受者的血脂或蛋白尿水平无显著差异，MMF+Tac组移植受者发生癌症者显著低于CsA组（MMF+Tac组：CsA组=3:12）。

Tac+MMF方案可显著提高移植肾长期存活率

达拉尔（Dalal）等研究发现，在无激素的免疫抑制治疗方案中，与Tac+西罗莫司（SRL）相比，Tac+MMF可显著提高肾移植受者的长期移植物存活率，并可获得较好的移植肾功能。

在该前瞻性研究中，经IL2R单抗诱导和快速激素撤退治疗的肾移植受者，被随机分为Tac+ SRL和Tac+MMF治疗组，平均随访8.5年。比较两种无激素方案对移植肾存活率和功能的影响。

结果显示，在移植后8.5年时，Tac+MMF组移植受者的卡普兰-迈耶（Kaplan-Meier）移植物存活率显著高于Tac+ SRL组（91.1%对70.3%，P=0.02）；Tac+MMF组移植受者在移植后不同时间点所测GFR值均高于Tac+ SRL组，且前者每月的GFR下降斜率均显著低于后者（P＜0.0001）。



成年肾移植受者的CMV预防

盐酸缬更昔洛韦可显著降低CMV感染率
韦克拉维阿科（Weclawiak）等研究发现，在CMV血清阳性的肾移植受者中，使用盐酸缬更昔洛韦（万赛维®）进行预防性抗病毒治疗是合理的。

研究回顾性比较了在肾移植受者中，针对CMV感染或CMV病的两种不同应对方案的效果，其中，组1：序列监测CMV病毒DNA血症，当病毒载量＞3log10拷贝/ml时，使用更昔洛韦[10 mg/（kg·d），共3周]静脉治疗；组2：在移植后前3个月预防性使用盐酸缬更昔洛韦（900 mg/d）。

结果显示，盐酸缬更昔洛韦预防性治疗可显著降低CMV感染（33.3%对68.9%，P＜0.001）和CMV病（2.68%对9.8%，P=0.021）发生率。与CMV再激活相关的因素有：预防性治疗缺乏（P＜0.0001）、移植后开始免疫抑制治疗时未使用MPA药物（P=0.0006）、移植肾捐助者CMV血清阳性（P=0.002）、未接受Tac治疗（P=0.002）、男性（P=0.03）以及移植受者年龄等。在预防治疗组，无盐酸缬更昔洛韦耐药发生；在2年随访期间，未发现CMV预防性治疗对移植肾存活率或功能有影响。

盐酸缬更昔洛韦可更有效保护移植肾功能

坎塔罗维奇（Cantarovich）等研究发现，与未进行抗病毒预防性治疗或使用盐酸伐昔洛韦相比，盐酸缬更昔洛韦可显著降低肾移植受者的CMV病发生率和移植肾失功。

研究者随访了以CNI+MMF为基础免疫抑制治疗方案的550例初次肾移植受者，时间为12年，评估3种连续性CMV预防策略的效果。组1：未使用抗CMV预防药物（1996-2000年，n=190）；组2，预防性使用盐酸伐昔洛韦6个月（2001-2004年，n=173）；组3，预防性使用盐酸缬更昔洛韦6个月（＞2004年，n=187）。

结果显示，CMV病发生率自组1至组3依次显著降低（组1：33.2%，组2：13.9%，组3：8.6%）；与前两组相比，组3患者发生CMV病的时间显著延迟（组1:33天，组2：93天，组3:228天）；此外，组3患者的其他种类疱疹病毒感染率、多瘤病毒并发症发生率及总恶性肿瘤发生率均显著降低。与其他两组相比，组3患者的移植物存活率更佳，移植物失功率更低。长期使用盐酸缬更昔洛韦的耐受性好。



移植受者接受长期CMV预防的益处

长期治疗CMV病发生率更低

胡马尔（Humar）等研究发现，与使用盐酸缬更昔洛韦预防性治疗100天相比，当治疗延长至200天时，可显著降低肾移植受者术后2年内的CMV病发生率。

在该国际性、随机、前瞻、双盲研究中，318例肾移植受者被随机分为两组。其中，组1：在移植后接受盐酸缬更昔洛韦（900 mg/d）治疗200天；组2：接受盐酸缬更昔洛韦（900 mg/d）治疗100天，随后100天则接受安慰剂治疗。比较延长抗病毒预防治疗时间的长期效益。

结果显示，在移植后2年时，组1患者的CMV病发生率显著低于组2（21.3%对38.7%，P＜0.0008）；两组患者中仅有5例发生组织浸润性疾病（组1：组2=1.3%：1.8%）。两组间急性排斥反应发生率（组1：组2=11.6%：17.2%，P=0.16）和移植物失功率（组1：组2=1.9%：4.3%，P=0.22）均较低，且无显著差异。

长期治疗更节省医疗费用

布隆伯格（Blumberg）等研究发现，延长CMV预防治疗时间可获得更佳的成本-效益比。长期来看，可节省更多医疗开支。

研究者开发出一种以人群为基础的马尔可夫（Karkov）模型，以模拟CMV病发生情况和相应所需医疗费用。模型包括两个时段，即短期（1年）和长期（10年），前者以一项在肾移植受者中进行，比较盐酸缬更昔洛韦预防性治疗200天与100天成本-效益比的研究为基础；后者则是通过检索相关文献并进行系统回顾。研究共纳入10000例肾移植受者。

结果显示，接受200天预防治疗组患者的CMV病发生率更低，经模型转化后，则提示该组患者的长期移植失败率、急性排斥反应发生率和透析率均降低。与此对应，在移植后5年时，200天治疗组较100天组多768.3质量调整生命年（QALY）。尽管200天治疗本身花费高于100天，在移植后10年时，200天治疗组的整体医疗花费更低。

小剂量即可达到有效预防

弗洛雷斯库（Florescu）等研究发现，在有发生CMV病高危风险的实体器官移植受者中，使用450 mg/d盐酸缬更昔洛韦足以达到预防作用，且不增加白细胞减少症发生风险。

研究者通过检索医学索引（MEDLINE）系统、科克伦（Cochrane）数据库，比较接受450 mg/d盐酸缬更昔洛韦预防或对照（更昔洛韦或其他）治疗的实体器官移植受者的CMV预防效果。

结果显示，共有7篇文献符合入选标准（其中肾移植2篇、肾-胰联合移植3篇、肝移植2篇），共计1423例患者（745例对照，678例盐酸缬更昔洛韦）。与对照相比，450 mg/d盐酸缬更昔洛韦组患者发生CMV病（P=0.59）、白细胞减少症的风险（P=0.10）相当，且移植物急性排斥反应发生率和移植受者死亡率亦无差异。