肾移植术后并发恶性肿瘤分析

宋3

【摘要】　目的　了解恶性肿瘤在肾移植患者中的发病率,并探讨其发病率增高的机理。方法　回顾性分析1998～2005年12月间接受免疫抑制治疗的肾移植患者中发生恶性肿瘤的病例。结果　在829例肾移植患者中,发生恶性肿瘤15例。恶性肿瘤发病率为1.9%，其中泌尿系统肿瘤发生率66.7%，肝癌发生率13.3%，淋巴瘤、皮肤癌及肺癌发生率为6.7%。肿瘤治疗以手术治疗为主,辅以化疗和放疗、免疫治疗。结论　肾移植患者恶性肿瘤发生率明显高于一般人群。其机理除了应用免疫抑制治疗所带来的后果外,也不能忽视移植术本身及肾移植术前原发病所带来的影响,如尿路上皮恶性肿瘤发病率较高与长期服用药物史存在密切关系。

【关键词】　肾移植;肿瘤



Analysis of malignant tumors after kidney transplantation

   FAN yu,QIAN yeyong,SHI bingyi,CHANG jingyuan,BAI hongwei,WANG zhen,OU yangyun,DU yuan

Organ transplantation center, The second affiliated hospital of PLA General Hospatal,  Beijing,  100091,  China



【Abstract】　Objective  To study the incidence of malignant tumors in renal allografts and explore the mechanism of increased incidence. Methods  A retrospective study was performed on 829 renal allografts under immunosuppression from 1998～2006. Results 　15 cases of malignant tumors were found in 829 cases undergoing renal transplantation with the incidence being 1.9%. Among these cases, the incidence of urinary system tumor was 66.7%, hepatoma was 13.3%, and each of lymphoma，cutaneous cancer or pulmonary carcinoma was 6.7%. Most patients accepted operations, additional therapies including chemical or radiological and immunological therapies. Conclusions 　The incidence of malignant tumors in renal allografts was higher than normal persons. Besides the outcome of immunosuppression, the effects of transplantation itself and primary disease before transplantation, for instance, the higher incidence of uroepithelium malignancy was frequently associated with history of long term medications.

【Key words】　Kidney transplantation; Neoplasms



早于上个世纪七十年代肾移植受者中恶性肿瘤发病率的提高就得到了人们的认识，当时认为是应用免疫抑制药物的一种副作用。因为在器官移植开展的早期，临床医师面对的主要问题是急性排斥反应以及严重的感染，移植术后发生的恶性肿瘤仅是一个次要的问题。随着移植物存活期的延长，供、受体年龄的增长以及更有效的免疫抑制药物的引进，恶性肿瘤逐渐引起医生们的重视。据报道，肾移植术后恶性肿瘤的总体发病率比普通人群高3至5倍[1]。我中心对1998年1月1日至2005年12月31日行同种异体肾移植术829例患者进行统计调查，其中共发生恶性肿瘤15例。现报告如下：

临床材料

根据临床随访，共收集病例15例，其中男性6例，女性9例。年龄30～63岁，12例患者原发病为慢性肾小球肾炎，3例患者原发病为慢性间质性肾炎。术前均行血液透析，透析时间（2—28）个月；14例患者为首次移植，1例患者为二次移植，淋巴毒试验均< 5 %。2例患者术前接受赛尼派诱导治疗，15例患者术后均接受环孢素+硫唑嘌呤（骁悉）+强的松三联免疫抑制方案治疗，环孢素起始剂量均为200mg 2/日，术后根据药物浓度值酌情减量，肾功能良好情况下1年后浓度值控制于约150 ng/ml左右。术后三日应用甲基泼尼松龙1g、0.5g、0.5g冲击治疗，之后口服强的松，起始量50mg，1月内逐渐减量至维持量10mg/日。14例患者术后2周内肾功能恢复正常，1例发生急性排异反应，应用ATG（即复宁）冲击治疗后未见好转，于1年后切除移植肾。

结    果

15例患者13例资料完整，患者平均年龄（50.7±8.9）岁。肾移植术后肿瘤诊断时间为（20—73）个月，平均时间54.7个月。诊断肿瘤时14例患者肾功能正常，1例患者肾功能失功，于3个月前摘除移植肾。发现肿瘤时均无远处转移，3例肾盂尿路上皮癌患者肿瘤侵犯输尿管腔，未发现血管及淋巴结转移。15例患者原发病、免疫抑制方案及肿瘤类型见表1。肾移植术后肿瘤总发病率为1.9%，其中泌尿系统肿瘤发生率66.7%，肝癌发生率13.3%，淋巴瘤、皮肤癌及肺癌发生率为6.7%。

对于恶性肿瘤的处理，一经发现肿瘤，立即减少免疫抑制剂用量，减少剂量一般为原剂量1/2，并视移植肾功能状况酌情调整，15例患者均接受手术治疗，并辅助术后全身及局部放、化疗。5例患者死亡，10例患者存活至今。

Figure1.  15 patients’ tumor types





讨    论

肾移植术后癌症发病率及类型因治疗中心、国家和发生时期的不同而不同。这些差异可由影响死亡原因的变化来解释。根据Glasgow移植大纲报道，前14年间（1969年至1982年）40%病人的死因归咎于感染，23%死于心血管疾病，而10%死于恶性肿瘤。随后的14年间，由感染所致的死亡大大的减少，由心血管疾病及恶性肿瘤所致相对及绝对死亡发生率也随之升高。Glasgow和Leiden的单一中心报道，由恶性肿瘤致死的肾移植受者分别为15%和14%[2、3]。相反，1970至1995年间日本同种异体肾移植受者发生恶性肿瘤仅为2.6%[4]。国内一项对公开发表的15篇文献的总结分析中统计肾移植术后恶性肿瘤的发生率为0.56%～4.2%，总体发生率为1.5%,明显低于国外的水平[5]，这除与人种、地域、生活习惯等有关外，由于大多数移植中心开展移植时间较晚，随访时间短，失访病例多，统计数字不准确以及较少使用ALG、ATG、OKT3 等强力免疫抑制剂也是其中的原因之一。

从本组病例来看，肾移植术后恶性肿瘤患者发病率略高于国内报道平均发病率，但仍较国外发病率为低。国外皮肤癌的研究显示免疫抑制药物的强度与肿瘤发病率增加的关系已经令人极为信服，免疫抑制药物的持续时间亦成为另外一个危险因子[6]。有资料表明,肾移植后发生恶性肿瘤的危险性随着时间延长而迅速增加,术后发生肿瘤的危险性15年为33%，20年为50%[7]。本组病例从接受肾移植手术应用免疫抑制剂到发生恶性肿瘤间隔时间最短为20个月，最长为73个月，以术后两至三年时间为一高发时间段，考虑该时间段内患者服用免疫抑制药物剂量仍处于较高水平，在克服体内异体移植物刺激防止排斥反应同时降低机体免疫力，易诱发肿瘤发生发展。而患者肾移植术后早期患肿瘤的机制可能与其自身因素有关。例如，术前长期应用非那西汀及含马兜铃酸等成分中草药患者术后早期发生肾盂尿路上皮癌的机率较大。

从肿瘤类型来看，文献观察显示了肾移植术后恶性肿瘤发生相对频率的差异很大程度上因地理区域的不同而不同。在日本，肾移植术后肿瘤绝大多数发生于消化器官—肝、胃、结肠、直肠，诸多报道胃肠道癌在该国具有普遍高的发病率。相反，日本皮肤癌和淋巴瘤的发病率较低。在英国，绝大多数肾移植术后恶性肿瘤是淋巴瘤、肾细胞癌消化系统癌和支气管癌。在沙特阿拉伯，绝大多数恶性肿瘤是卡波氏肉瘤、淋巴瘤（尤其是儿童），皮肤恶性肿瘤（儿童的黑色素瘤发生率较成人为高）和生殖器癌。在澳大利亚，肾移植术后皮肤癌，尤其是棘细胞癌发生的危险性非常高。最恰当的解释是因为澳大利亚人白皮肤高加索人过度的暴露于紫外光照射下。东南亚是乙型及丙型肝炎病毒感染流行区域，肾移植术后发生肝癌的频率较高[8]。而我国报道则以泌尿系统恶性肿瘤最为常见，约占肾移植后恶性肿瘤的30%，肝癌次之，占13.3%[5]。

本组病例泌尿系统肿瘤发病率高达66.7%。10例泌尿系统肿瘤均为恶性尿路上皮肿瘤，其中6例肾盂恶性肿瘤患者中有3例确诊时发现癌瘤已扩散至输尿管腔内，其余4例泌尿系统肿瘤为膀胱恶性肿瘤，未发现肿瘤侵犯输尿管。在我国,肾移植患者泌尿系统肿瘤发生率较高尤其是本不常见的肾盂恶性肿瘤发病率高可能与我国肾移植患者原发病为马兜铃酸致间质性肾炎占一定比例有关。我中心治疗的终末期肾病患者中，服用包含有马兜铃酸(AA)的关木通、马兜铃、青木香、天仙藤、广防己及木防己等成分的中草药患者占据相当的比例，而马兜铃酸性肾病致恶性肾盂肿瘤患病率较普通人群高达数倍以被多数学者证实，本组病例中，患泌尿系统恶性肿瘤中已明确服用含类似成分中药的患者有3例，原发病均诊断为马兜铃酸致间质性肾炎，因此该类型恶性肿瘤发病率较高与原发病及治病性药物有关。同时我们发现本组病例中6例肾盂尿路上皮癌患者中有5例患者移植肾与发生肿瘤病肾位于同侧，这是一种有趣的，目前现象机制不清，作者考虑可能与异体移植物对同侧局部机体刺激较强以及机体内药物分散浓度同侧较对侧偏高有关。

本组肝癌发病率与国内发病率相仿，2例肝癌患者术前均为乙肝病毒携带者，因此可解释其肝癌发生与相应病毒侵害有关。而淋巴瘤、皮肤癌发生率明显低于国内外统计报道，仍可由生活习惯及地理环境等存在较大差异解释。

对于肾移植术后恶性肿瘤的发现、诊断和治疗不仅应引起移植医生重视，更应引起患者的充分重视。医从性是一个世界性的问题。根据Lees的一项研究，仅仅54%的病人能够回忆起他们曾经接受过医生关于防癌的建议[9]。在肾移植术后一年内及此后至少每年都应该进行至少一次的病史和全面体格检查，国外学者认为筛查监测皮肤肿瘤是最重要的。皮肤科医生应该对患者进行强制性的周期性全身皮肤检查，尤其着重于阳光暴晒区域（周期至少每年一次）[10]。而我国的肾移植术后泌尿系统恶性肿瘤发病率偏高，因此对于患者自身肾脏的定期筛查较为重要，可在术后的每年内进行至少一次的泌尿系统超声影像检查，对于发现镜下血尿或肉眼血尿的患者应进行常规膀胱镜检查。而对于术前诊断为马兜铃酸致间质性肾炎的患者更应加强警惕。针对肾移植患者并发肿瘤治疗，首先就是停用部分免疫抑制剂，或者大幅度减少药物剂量，其他治疗措施应于普通人群相同。治疗的关键是早期发现肿瘤,尽早行手术治疗。用最小剂量的免疫抑制剂维持移植肾功能正常,是我们追求的重要目标,这也是预防肾移植患者并发肿瘤的一个重要措施。



参考文献

[1] Birkeland SA, Lokkegaard H, Storm HH. Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet. 2000 May 27; 355(9218):1886-7.

[2]Briggs JD. Causes of death after renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2001 Aug;16(8):1545-9.

[3]Arend SM, Mallat MJ, Westendorp RJ, van der Woude FJ, van Es LA. Patient survival after renal transplantation; more than 25 years follow-up. Nephrol Dial Transplant. 1997 Aug; 12(8):1672-9.

[4]Hoshida Y, Tsukuma H, Yasunaga Y, Xu N, Fujita MQ, Satoh T, Ichikawa Y, Kurihara K, Imanishi M, Matsuno T, Aozasa K. Cancer risk after renal transplantation in Japan. Int J Cancer. 1997 May 16; 71(4):517-20.

[5] 彭明强、杨志豪、方自林，国内公开报道的肾移植后并发恶性肿瘤病例的总结分析，中华器官移植杂志，2005，26（5）：269-271

[6] Ramsay HM, Fryer AA, Reece S, Smith AG, Harden PN: Clinical risk factors associated with nonmelanoma skin cancer in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 36: 167–176, 2000

[7] Gaya SB , Rees AJ , Lechler RI , et al . Malignant disease in patients with long term renal transplants. Transplantation ,1995 , 59 :1705-1707.

[8]Morath C, Mueller M, Goldschmidt H, Schwenger V, Opelz G, Zeier M. Malignancy in renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2004 Jun;15(6):1582-8.

[9] Seukeran DC, Newstead CG, Cunliffe WJ. The compliance of renal transplant recipients with advice about sun protection measures. Br J Dermatol 138: 301–303, 1998

[10] EBPG Expert Group on Renal Transplantation. European best practice guidelines for renal transplantation. Section IV: Long-term management of the transplant recipient. IV.6.2. Cancer risk after renal transplantation. Skin cancers: prevention and treatment.Nephrol Dial Transplant. 2002; 17 Suppl 4:31-6.









作者简介：范  宇 解放军第二附属医院移植中心 住院医师 硕士研究生   

  主要研究方向：肾移植、移植免疫学

*通讯作者：钱叶勇 解放军第二附属医院移植中心 主任医师 硕士研究生导师