移植肾功能减退患者肾组织中环孢素A测定及其意义

　　环孢素的应用使人／肾存活率有了显著提高，但CsA肾毒性却成为移植肾功能减退的重要因素之一。肾移植术后肾功能减退通常由急性排斥、慢性排斥、CsA导致的肾毒性以及其它肾脏疾病引起^［3，4］，临床上若急性排斥合并CsA肾毒性或慢性排斥合并慢性CsA肾中毒时则难以鉴别。

　　急性CsA中毒的诊断可通过监测血中浓度加以判定，但CsA慢性肾毒性的诊断则比较困难，因为15％患者的CsA血浓度在正常范围^［5］，因此常需借助于病理检查。CsA导致肾脏出现葱皮样变（或片状纤维化）和玻璃样动脉粥样硬化的病理改变^［6］，在肾小管上皮出现空泡样变性，有时在线粒体内出现粥样小滴。本组7／11例（63.6％）患者HE切片中，出现不同程度肾小管上皮空泡样变性、玻璃样变和肾小管萎缩等病理改变。这些变化说明CsA已对移植肾上皮细胞造成了损害^［7，8］。然而，这些病理变化缺乏特异性，因此，很难单纯依赖普通的HE染色方法将其与排斥反应鉴别^［1］。

　　因此，我们利用免疫组织化学的方法在组织中直接定位检测CsA，以探讨CsA肾毒性在移植肾功能减退中的作用，为临床调整环孢素的使用提供参考。本组11例移植肾功能减退患者中，9例明确诊断为慢性排斥（81.8％），其中6例(66.7%)检测到CsA。即这6例慢性排斥患者可能同时合并有慢性CsA肾中毒。另外2例CsA阳性患者中，一例诊断为早期急性排斥，CsA血浓度超过正常值仅1次，经调整免疫抑制药物移植肾功能恢复正常；另一例病理检查排除排斥反应，但出现肾小管上皮变性、腔隙扩张，间质毛细血管扩张、充血等CsA慢性肾毒性的病理改变，而且CsA血浓度在短期内多次超过正常范围，因此，慢性CsA肾中毒的可能性较大。

　　Jette等^［1］报道CsA能够诱导多药耐药蛋白（P-gp）的表达增加，而对肿瘤细胞CsA则能够阻止细胞P-gp表达，增强肿瘤细胞对化疗药物的耐药性。因此，我们检测了本组病例肾穿组织P-gp表达的情况。结果显示，本组81.8%(9／11)的病例有P-gp表达，同时有P-gp和CsA表达的病例占63.6%(7／11例)。这可能是因为CsA作用于移植肾组织，诱导P-gp的表达增加，从而发挥P-gp蛋白“泵”的功能，以将环孢素排出细胞外而达到对细胞解毒的作用^［1］。这一现象提示，通过监测移植肾组织中P-gp的表达，可以间接反应CsA肾毒性的情况。